Karsinom

Meme kanseri kadar hiçbir kanser tipi kadınları korkutmamaktadır. Birleşik Devletler' de Amerikan Kanser Derneği 2006 yılı içi 212.920 yeni invaziv meme kanser olgusu ve 40.940 ölüm olacağı tahmininde bulunmuştur. Kansere bağlı ölümlerde, akciğer kanserinden sonra meme kanseri ikinci sırada yer almaktadır. Tam ve tedavi yöntemlerindeki gelişmelere rağmen meme kanserli kadınların dörtte biri hastalığa bağlı ölecektir. Ayrıca Birleşik Devletler' deki her 8 kadının birinde yaşamları boyunca meme kanser gelişme riski olsa da, meme kanserli kadınların %75'i 50 yaşın üzerindedir. Olguların sadece %5'i 40 yaşın altındadır. Bilinmeyen nedenlerden ötürü (muhtemelen mamografi.ile erken tam sayesinde) tüm dünyada meme kanser görülme sıklığında artış olmuştur. Bu artış Birleşik Devletler'de yıllık %1 iken 1980'de %34'e yükselmiştir. Günümüzde her 100.000 kadıma lll' inde meme kanseri izlenmekte ve yükselme ivmesi bir plato çizmektedir. Meme kanserinden sorumlu etkenlerin saptanması ve tedaviyi mümkün kılacak erken tamya ulaşılması için çok sayıda çalışma yapılmaktadır.

Epideıniyo10ji ve Risk Faktörleri

Meme kanseri oluşumundan sorumlu birçok risk faktörü tanımlanmıştır, Tab10 194'te risk faktörleri iyi tamınlanrmş ve iyi tanımlanmamış olmak üzere ikiye ayrılmakta ve herbirinin muhtemel risk derecesi bildirilmiştir. Aşağıda önemli risk faktörlerinden bazıları özetle yorumlanacaktır.

Coğrafi Çeşitlilik

Meme kanserinin insidensi ve mortalite oranları ülkeler arasında şaşırtıcı farklılıklar göstermektedir. Meme kanseri görülme riski Kuzey Amerika ve Kuzey Avrupa'da Asya ve Afrika'ya göre daha yüksektir. Birleşik Devletler' deki görülme sıklığı ve mortalite oranı Japonya'ya göre 5 misli yüksektir. Bu farklılıkların genetik orijinden çok, çevresel faktörlere bağlı oldukları görülmektedir. Çünkü düşük insidensli bir bölgeden yüksek insidensli bölgeye göç edenlerde (veya tam tersi), göç ettikleri bölgenin kanser oranlarına adaptasyon sağlamaktadır. Diyet, reprodüktif paternler, beslenme alışkanlıklarının da etkilediği düşünülmektedir.

Yaş

30 yaşın altında meme kanserleri nadirdir. Bu yaştan sonra yaşam boyu risk giderek artar. Menopozdan sonra ise bu yüksek ivme plato çizer.

Genetik ve Aile Öyküsü

Meme kanserlerinin %5ıo'unda spesifik mutasyonların varlığı düşünülmektedir. Eğer meme kanseri, kadınlarda menopoz öncesi oluşmuş, bilateral, diğer kanserle birliktelik gösteriyorsa (örneğin over kanseri), aile öyküsü mevcut (birçok akrabada menopoz öncesinde tutulum varsa) veya belli bir etnik gruba ait ise meme kanserinden sorumlu geni taşımaları muhtemeldir. Herediter meme kanserli kadınların yarısında BRCAl geninde (kromozom 17q21.3), üçte birinde ise ek olarak BRCA2 (kromozom 13q1213) geninde mutasyonlar izlenmektedir. Geniş ve kompleks yapıya sahip bu genler ne birbirlerine ne de başka genlere benzerler. Karsinogenezdeki kesin rolleri ve meme kanserindeki spesifisiteleri henüz aydınlatılmaya devam edilse de bu genler DNA tamir fonksiyonu taşıdıkları düşünülmektedir (Bölüm 6). Tümör supresör gen olarak davranırlar.

Kanser gelişimi her iki allelinbirinin gennline diğerinin somatik mutasyonlar sonucu inaktive veya kusurlu olınası ile gerçekleşir. Bunların genetik testler ile saptanmaları mümkün olınakla birlikte yüzlerce farklı mutant allel bulunması ve bunlardan sadece birkaçının kanserden sorumlu olınası nedeniyle karışıklıklar ve güçlükler yaşartmaktadır. Penetrasyon derecesi, kanser gelişim yaşı, diğer kanser tiplerinin eşliği mutasyon tipine göre farklılıklar göstermektedir. Bu mutasyonları taşıyan kadınların çoğunda 70 yaşına kadar meme kanser gelişmesi beklenirken, mutasyonları taşımayanlarda ise bu oran %7 civarındadır. Herediter olınayan sporadik meme kanser olgularında bu genlerin rolü net değildir, çünkü bu tümörlerde BRCAl ve BRCA2 gen mutasyonları çok seyrek görülmektedir. Sporadik kanser olgularında, regulator bölgelerin metilasyonu gibi diğer mekanizmaların genlerin inaktive olmasında rol almaları olasıdır. Meme kanserine eşlik eden ve daha seyrek görülen genetik hastalıklar LiFraumeni sendromu (p53 geninde gennline mutasyon ile oluşur; Bölüm 6), Cowden hastalığı (PTEN geninde germline mutasyonlar izlenir; Bölüm 15'te tartışıldı), ataksitelenjiektazi gen taşıyıcılarıdır (Bölüm 6).

Diğer Risk Faktörleri

Hormon replasman tedavisi olarak bilinen, postmenopozal dönemde uzun süreli eksojen östrojene maruz kalma osteoporozu önlemekte ya da geciktirmektedir. Ancak Son dönemde yapılan araştırmaların sonuçlarına göre nispeten kısa süreli kombine östrojen ve progestin kullanırm artmış meme kanser riskine, meme kanserlerinin ileri evre tamnmasına ve daha fazla anormal mammogramlara neden olmaktadır. 2002 Kadın Sağlığı Girişim raporunda kombine östrojen progestin kullanırnın yarardan çok zarar getirdiği belirtilmektedir. Bu nedenle östrojen progestin kullanımında belirgin azalma ve hormon replasman tedavisinin tekrar değerlendirilınesi söz konusudur. Oral kontraseptiflerin; meme kanser riskini artırdıkları düşünülmüştür. Ancak kanıtlar yine çelişkiler içerir. Düşük doz dengeli östrojen progestin kombinasyonların daha güvenli olduğu belirtilınektedir.

Geniş olgu serilerine dayanan iyiplanlanmış bir çalışmada, uzun süre bu hapları kullanan hatta ailesinde meme kanser öyküsü olan kadınlarda bile meme kanser riskinin artmadığı saptanmıştır. Göğüse uygulanan iyonizan radyasyonun, meme kanser riskini artırmaktadır. Riskin boyutu, radyasyon dozuna, uygulamadan sonra geçen süreye ve yaşa bağlıdır. 30 yaşından önce meme gelişimi sırasında radyasyon uygulanan kadınlar etkilenmektedir. Yirmili yaşlarda Hodgkin lenf 0ma nedeniyle radyasyon uygulanan kadınların %2030'unda meme kanseri gelişmektedir. Ancak daha ileri yaşlardaki uygulamalarda riskin artmadığı gözlenmektedir. Mammografi yöntemi esnasında uygulanan düşük doz radyasyonun meme kanser insidensi üzerinde çok az veya hiç etkisi yoktur. Bu konudaki radyasyonun muhtemel etkileri meme kanserinin erken tanınmasının sağladığı yararlar ile kompanze edilmektedir. Obezite, alkol kullanımı, diyette yüksek yağ oranı gibi diğer birçok daha az iyitanımlanmış faktörleri meme kanser gelişiminden sorumlu tutulmaktadır. Postmenopozal kadınlarda obezite tanımlanmış bir risk faktörüdür. Patogenez. Tüm kanserlerde olduğu gibi meme kanserinin nedeni belli değildir. Ancak üç ertken önemli kabul edilmektedir. (1) genetik değişikikler, (2) hormonal etkiler, (3) çevresel değişkenler.

Genetik Değişiklikler

Daha önce anlatılan ve iyi tanımlanmış familyal sendromlara neden olanlara ek olarak, sporadik meme kanserlerinin oluşumundan sorumlu tutulan genetik değişiklikler de bulunmaktadır. Diğer kanserlerde olduğu gibi, mutasyonlar, meme epitelindeki protoonkogenleri ve tümör süpresör genleri etkileyerek onkojenik dönüşüme katkıda bulunurlar. Bunlar arasında en karakteristik olan ve meme kanserlerinin %30'unda izlenen HER2INEU protoonkogeninin aşırı ekspresyonudur. Bu gen epidermal büyüme faktörü reseptör ailesinden olup kötü prognoz göstergesidir. Ayrı şekilde bazı meme kanserlerinde RAS ve MYC genlerinde amplifikasyonlar izlenmektedir. İyi bilinen RB ve p53 tümör süpresör genlerinde mutasyonlar olabilir. Östrojen reseptörünü de içeren çok sayıda gen promotor hipermetilasyonu ile inaktive olmaktadır.

Büyük bir olasılıkla, bir çok edinsel genetik değişiklik normal epitelin kanseröz epitele dönüşümünden sorumludur. Meme kanserinin genetik analizlerinden ortaya çıkan önemli nokta değişikliklerin moleküler seviyede heterojen olmasıdır. Gen ekspresyon profilinin belirlenmesi ile meme kanseri 5 alt tipe ayrılabilir: Luminal A (östrojen reseptörü pozitif), luminal B (östrojen reseptörü pozitif), HER2INEU eksprese eden (östrojen reseptörü negatif), bazal benzeri (östrojen reseptörü ve HER/NEU negatif) ve normal meme benzeri. Bu tipler yinelenebilir ve farklı seyirlere sahiptirler.

Hormonal Etkiler

Aşırı endojen östrojen seviyesi ve daha doğru olarak, hormonal dengesizlik önemli role sahiptir. Bilinen bir çok risk faktörü menstrüel siklusu boyunca yüksek oranda östrojene maruz kalmayı (reprodüktif yaşamın uzun sürmesi, doğum yapmamış olmak, ilk çocuğun ileri yaşta doğmuş olması) öne çıkarmaktadır (Tab10 194). Postmenopozal kadınlarda östrojen üreten fonksiyonel over tümörleri meme kanseri ile birliktelik gösterebilirler. Östrojenler, normal ve kanser hücrelerinin büyüme faktörü üretmelerini uyanılar. Normal meme epiteli ve sıklıkla meme kanser hücrelerinde bulunan östrojen ve progesteron reseptörleri, insan meme kanser hücresi tarafından salınan tranforme edici büyüme faktör alfa, plaselet kökenli büyüme faktörü ve fibroblast büyüme faktörleri gibi proliferasyonu teşvik eden faktörlerle etkileşime girerek, tümör gelişiminde otokrin mekanizma oluşturur.

Çevresel Değişkenler

Daha önce de belirtildiği gibi, genetik olarak homojen etnik gruplarda farklı insidens, ve yaygınlık açısından coğrafi farklılıkların olması çevresel etkileri öne çıkarmaktadır. Radyasyon ve eksojen östrojen gibi diğer önemli çevresel değişkenler daha önce anlatılmıştır.

Morfoloji

Meme kanseri sol memede sağ memeye göre biraz daha fazla görülür. Meme kanseri i kadınların %4'ünde bilateral primer tümör veya ayrı memede daha sonra ikinci bir tümör gelişir. Meme içinde tümörlerin yerleşimi aşağıdaki şekildedir: Üst dış kadran %SO Orta kısım %20 Alt dış kadran %10 Üst iç kadran % 10 Alt iç kadran % 10 Meme kanserleri, sınırlayıcı bazal membranı aşmayan (noninvaziv) ve aşanlar (invaziv) olmak üzere sınıflandırılırlar. Meme karsinomlarının başlıca tipleri aşağıdaki gibi sınıflandırılır: A. Noninvaziv

1. Duktal karsinoma in situ (DKS; intraduktal karsinom)

2. 10büler karsinoma in situ (LKS)

B. invaziv (infiltratif)

1. invaziv duktal karsinom ("başka bir özelliği olmayan")

2. İnvaziv 10büler karsinom

3. Medüzler karsinom

4. Kol10id karsinom (müsinöz karsinom)

5. Tübüler karsinom

6. Diğer tipler Bunlar arasında invaziv duktal karsinom en sık görülenidir. çoğu kez yoğun fibröz bir stroma içerdiğinden, skirrö karsinom olarak ta adlandırılır.

Noninvaziv (in situ) Karsinom (Paget Hastalığı dahil)

iki tip noninvaziv meme karsinomu vardır: DKis ve LKis. Morfolojik çalışmalar her iki tipin de terminal duktal 10büler unitten geliştiğini göstermektedir. DKis, 10bülü doldurmakta, şeklini bozmakta, duktus benzeri alanların oluşmasına neden olur. LKis ise farklı olarak 10büler arşitektürü bozmadan gelişir. Ancak her ikisi de bazal membran ile sınırlı olup stromaya ve lenfovasküler kanallara yayılım göstermezler. DKiS'un çok değişik histolojik görünümleri vardır. Arşitektürel paternleri, solid, komedo, kribriform, papiller, mikropapiller ve klinging formlarını içerir ve bunlar sıklıkla birlikte bulunabilirler. Nekroz bu tiplerden herhangi birinde bulunabilir. Bir olgudaki nükleer görünüm uniform olma eğilimindedir ve sakin monoton görünümden (düşük nükleer derece) pleomorfik görünüme (yüksek nükleer derece) kadar farklı olabilir. Komedo alt tipi özel olup ortada yoğun nekrozu çevreleyen yüksek nükleer dereceli hücreler ile karakterizedir (Şekil 1930). Bu ismi, duktuslar enine kesildiğinde ve hafif bir baskı uygulandığında diş macunu benzeri nekrotik dokunun çıkmasından alır. Nekrotik debrinin veya sekretuar materyalin kalsifiye olması sonucu DKiS'lara kalsifikasyonlar eşlik eder.

DKis insidensi, görüntüleme yöntemleri kullanılmayan topluluklarda %5'ten az, Mammografi yöntemini kullananlarda ise kalsifikasyonların saptanması ile %40 oranında artmıştır. DKis günümüzde palpe edilebilen ve radyo10jik olarak saptanmış kitle halinde nadiren karşımıza çıkmaktadır. Eğer lezyonun saptanmasında gecikilirse palpe edilen kitle ve meme akıntısı ortaya çıkabilir. Daha iyi diferansiye tümörlerde hücreler östrojen daha az sıklıkla ise progesteron reseptörü eksprese ederler. DKiS'nun prognozu mükemme10lup basit mastektomi sonrası uzun dönem sağkalım %97'nin üzerindedir. Bazı kadınlarda 10kal rekürrens olmadan uzak metastazlar gelişebilir. Bu olgularda yüksek nükleer derece ve muhtemelen saptanamamış küçük invazyon alanları bulunur.

Tedavi ediiememiş düşük nükleer dereceli küçük DKis odağına sahip kadınların en az üçte birinde daha sonra invaziv karsinom gelişebilir. Gelişen invaziv karsinom daha önce saptanan DKis ile ayrı meme ve ayrı kadrandadır. Günümüzde tedavi yöntemi, DKis odağının cerahi çıkarılması ve daha sonra radyasyon uygulaması şeklindedir. Antiöstrojenik tamoksifen tedavisi, rekürrens riskini azaltmaktadır. Postmenopozal kadınlarda aromataz inhibitörü tedavisi incelenme aşamasındadır. Meme başının Paget hastalığı, DKiS'un lakiferöz duktuslar araclığı ile deri ile örtülü meme başına ulaşmasıdır. Malign hücreler, normal epidermal bariyerin yapısını bozarak ekstrasellüler sıvının yüzeyden dışarı sızmasına neden olurlar. Klinik olarak unilateral meme başının ve areolanın kabuk bağlaması şeklindedir. Olguların yarısında altta invaziv karsinom bulunabilir. Prognoz, alttaki karsinoma bağlı olup Paget hastalığının varlığından kötüleşmemektedir.

LKis, yüksek nükleer dereceli DKiS'dan farklı ancak düşük nükleer dereceli DKis gibi uniform bir görünüme sahiptir. Hücreler, duktuslar ve 10büller içinde monomorfik görünümde yuvarlak nükleuslu ve kohezyon kaybı gösteren kümeler oluştururlar (Şekil 1931). intrasellüler müsin vakuolleri (taşlı yüzük hücreleri) sık izlenir. Genellikle daima rastlantısa10larak saptanan LKis, DKiSdan farklı olarak kitle oluşturmaz ve nadiren kalsifikasyon içerir. Bu nedenle mamografik olarak görüntülenen topluluklarda LKis insidensi hiç değişmemektedir. LKis'lu kadınların yaklaşık üçte birinde invaziv kanser gelişmektedir. DKiS'dan farklı olarak invaziv kanser, her iki memede de ayrı sıklıkta gelişmektedir. Bu gelişen karsinornların üçte biri 10büler karsinom (de novo 10büler karsinom gelişen kadınlarda bu oran yaklaşık %10'dur) diğerleri ise öze10lmayan tipte olacaktır. Böylece, LKis her iki meme için meme kanseri gelişimi açısından artmış risk belirleyicisi ve bazı kanserler için direkt olarak öncü bir lezyondur. Güncel tedavi yöntemleri, her iki memenin yakın klinik ve radyo10jik takibi veya bilateral koruyucu mastektomiyi içermektedir. invaziv (infiltratif) Karsinom. Öncelikle değişik tümör alt tiplerinin Morfolojisi daha sonra da tümünün klinik özellikleri anlatılacaktır. invaziv duktal karsinom Aşağıda tanımlanmış olan özel tiplerin herhangi biri içinde sınıflandırılamayan tüm kanserler için kullanılan bir terimdir ve bu tümörün özel bir biçimde duktal sistemden köken aldığını göstermez.

Öze10lmayan tip ya da özgü10lmayan ya da başka bir özelliği olmayan karsinornlar duktal karsinornun sinonimleri olarak kullanılırlar. Kanserlerin büyük bir bölümü (%7080'i) bu grup içine girmektedir. Bu tip kanserler genellikle DCS ile birliktedirler fakat nadiren LCIS ile birlikte olabilirler. çoğu duktal karsinornlar normal meme yağ dokusunun yerini alan desmoplastik bir reaksiyon oluştururlar (bu özellik mamografik bir dansite ile sonuçlanır) ve sert, palpabl bir kitle şekillenmiş olur (Şekil 1932 ve 1933). Mikroskobik görünüm oldukça heterojendir ve iyi diferansiye tubul formasyonları ve düşük dereceli nukleuslu tümörlerden anaplastik hücre tabakalarının oluşturduğu tümörlere kadar giden histolojik görünümlerle karşılaşılabilir. Tümör kenarları genellikle düzensizdir (Şekil 19 34) fakat bazen çevreden bir sınırla ayrılmıştır. Lenfovasküler alanlara ya da sinirlere invazyon izlenebilir. ilerlemiş kanserler deride çukurlaşmaya, meme başında retraksiyon (ya da çekilmeye) yahutta göğüs duvarına fiksasyona yol açarlar.

Ortalama üçte ikisi östrojen ya da progesteron reseptörlere eksprese eder ve ortalama üçte bir vakada HER2/NEU'nin overekspresyonu söz konusudur. Inflamatuvar (iltihabi) karsinom, genellikle klinik açıdan ele gelen kitle olmadan memenin büyüdüğü, ödemli ve eritematöz görünümü ile karakterizedir. Altta bulunan karsinom kötü diferansiye olup meme dokusunun her tarafına yayılmıştır. Dermedeki bir çok lenf kanalının tümör tarafından b10ke edilmesi sonucu klinik tab10 ortaya çıkar. Gerçekte inflamasyon ya çok az ya da hiç yoktur. Bu tümörlerin çoğunda uzak metastaz vardır ve prognoz çok kötüdür. invaziv 10büler karsinom, LKiS'da izlenen tümör hücreleri ile ayrı özelliklere sahip hücrelerden oluşur. OLguların üçte ikisinde LKis eşlik eder. Hücreler, tek stromayı infiitre ederek diziler ve zincirler oluşturur.

Bazen kanseröz veya normal duktus veya asinüsleri çevrelerler ve bu öküz gözü görünümü olarak tanımlanır. Çoğu ele gelen kitleler veya mamografik saptanan kitleler olarak izlense de bazıları desmoplastik yanıt yaratmadan klinik olarak gizli kalabilirler. 10büler karsinomlar, invaziv duktal karsinomlara göre daha sık olarak serebrospinal sıvı, serozal yüzeyler, gastrointestinal traktus, over, uterus ve kemik iliğine metastaz yapabilir. 10büler karsinomlar yine daha sık multisentrik ve bilatera10lurlar (% 1020). Hemen tüm karsinomlar hormon reseptörü eksprese ederler ancak HER2/NEU aşırı ekspresyonu ya çok azdır ya da hiç yoktur. Bu tümörler tüm meme karsinomlarının %20'sinden azını oluştururlar. Medüzler karsinom, meme karsinomlarının %1 'inden azını oluşturur. Bu kanserler, çevre dokuyla iyi sınırla ayrılmakta ve büyük anaplastik hücre kümelerinden meydana gelir (Şekil 1935). Klinik olarak fibroadenomlarla karışabilirler. Belirgin olarak lenfoplazmasitik isfilt asyön bulunur. DKis ya çok nadir ya da hiç eşlik etmez.

Medüzler karsinom veya medüzler benzeri karsinomlar BRCA 1 mutasyonları olan kadınlarda artmış sıklıkta izlenir. Ancak medüzler karsinomdu kadınların çoğu taşıyıcı değildir. Bu karsinomlarda hormon reseptörü bulunmaz ve HER/NEU aşırı ekspresyonu izlenmez. Kol10id (müsinöz) karsinom nadir bir alt tiptir. Tümör hücreleri, çevrelerindeki stromayı parçalayan büyük miktarda ekstrasellüler müsin üretirler (Şekil 1936). Medüzler karsinomlar gibi, sıklıkla iyi sınırlı kitleler olup yanlışlıkla fibroadenom düşünülebilir. Makroskobik olarak genellikle yumuşak ve jelatiniz görünümdedir. Çoğu hormon reseptörü eksprese eder ancak çok nadiren HER2/NEU aşırı ekspresyonu gösterebilirler. Tübüler karsinom, seyrek olarak ele gelen kitle olarak ortaya çıkan ancak mamografide 1 cm' Nil altında saptanan invaziv tümörlerin % 10'unu oluşturur. mamografik olarak düzensiz yoğunluklar şeklinde izlenirler.

Mikroskobik olarak düşük dereceli nukleusa sahip iyi oluşmuş tubul yapıları görülür. Lenf nod metastazı seyrek olup prognoz mükemmeldir. Tüm tübüler karsinomlarda hormon reseptör ekspresyonu vardır ancak HER2/NEU aşırı ekspresyonu ise çok nadirdir. Tüm invaziv Kanserlerin Ortak Özellikleri. Daha önce tartışılan tüm meme kanser tiplerinde, hastalığın ilerlemesi 10kal Morfolojik özelliklerin ortaya çıkmasına yol açar. Bunlar arasında lezyonun fiksasyona ile sonuçlanan pektoral kaslara ve göğüs duvarının derin falyaya yapışma eğilimi ve meme başı ya da derinin çekilmesi veya çukurlaşması ile sonuçlanan meme derisine yapışma eğilimi vardır. Son olay çok önemli bir belirtidir, çünkü hastanın kendi kendini muayenesi sırasında saptayabileceği ilk belirti olabilir. Lenfatik yolların tutuluşu yerel lenf ödeme neden olabilir. Bu olgularda deri, belirginleşen kıl follikülleri etrafında kalınlaşarak, portakal kabuğu (Peru d'orange) görüntüsü verir.

Meme Kanserinİn Yayılımı

Yayılım genellikle lenfatik ve hematojen yollarla gerçekleşir. Palpe edilebilen meme kanserlerin %40' ında lenf nodu metastazı bulunur ancak mammografık olarak saptanan olgularda bu oran %lS'in altındadır. Dış ve orta kadran lezyonları genellikle önce aksiller lenf nodlarına yayılırlar. İç kadrandakiIer ise internal meme arteri çevresinde bulunan lenf nodlarını tutarlar. Supraklaviküler nodlar bazen ilk tutulan bölge olsalar da bu genellikle aksiller veya internal meme nodlarının tutulumundan sonra gerçekleşir. Eninde sonunda uzak organ metastazları çıkar ve vücuttaki tüm doku ve organlar tutulabilir. Metastazların en çok görüldüğü organlar akciğerler, iskelet, karaciğer ve adrenallerdir. Daha az sıklıkta izlenenler ise beyin, dalak ve hipofizdir. Ancak hiçbir yer tutulmaz değildir. Metastazlar birincil lezyonun tedavi ile görünürdeki kontrolünden yıllar sonra, bazen on beş yıl sonra bile görülebilir. Ancak geçen her yıl ile birlikte tab10 daha aydınlanır.

Klinik Seyir

Meme kanseri, kişi veya hekim tarafından yanıltıcı bir şekilde farklı, soliter, ağrısız ve hareket edebilen bir kitle olarak saptanır. Bu durumda, karsinom tipik olarak 23 cm boyutunda ve bölgesel lenf nodlarını (sıklıkla aksiller) hastaların yaklaşık yarısında tutulmuştur. Mamografinin rutin kullanılması sonucu karsinomlar sıklıkla palpe edilebilen boyuta ulaşmadan saptanırlar. Görüntülerne yöntemi ile saptanabilen invaziv karsinornlar yaklaşık 1 cm boyutunda olmalı ve bu olguların %15'inde lenf nod metastazı bulunur.

Ayrıca birçok kadında DKİS invaziv karsinom gelişmeden saptanır. Kadın yaşının ilerlemesi ile birlikte fibröz meme dokusu daha yağdan zengin hale dönüşür ve görüntülerne yönternleri daha sensitif olurlar. Sonuçta meme daha iyi görüntülenebilir durumda olduğunda malign lezyonların sapıtanına sıklığı da artmaktadır. Mamografinin hangi yaşta rutin uygulamaya girmesi gerektiği günümüzde tartışma konusu olup, bu konuda yarar sağlayacak kadınlar ile lezyonların büyük bir kısmının benign olduğu ortaya çıkacaklar arasında bir denge bulunmalıdır. Manyetik rezonans ise mamografi ile görüntülenmelerinde güçlükler yaşanan yoğun meme dokusuna sahip yüksek riskli kadınlarda tercih edilmelidir. Prognoz aşağıdaki değişkenlerden (ilk üçünün tümör evresinin birer komponenti olduğu dikkat edilmelidir) etkilenmektedir.

1. Primer karsinomun boyutu. Lenf nod metastazı olmayan 1 cm'den küçük tümörlerin prognozu mükemmeldir ve sistemik tedavi gerekmez.

2. Lenf nodu tutulumu ve metastazlı lenf nodların sayısı. Aksiller lenf nodu metastazı olmayan olgularda 5 yıllık sağkalım %90'lara yaklaşmaktadır. Sağkalım oranı tutulan her lenf nodu ile birlikte düşmekte olup 16 ve üzeri lenf nodu metastazlarında bu oran %50'nin altındadır. Daha az morbid olan ve tam aksiller lenf nodu diseksiyonun yerine geçebilecek alternatif bir prosedür de sentinellenf nodu biyopsisidir. Boya veya radyoaktif madde ya da her ikisi kombine kullanılarak drenajın olduğu ilk bir veya iki lenf nodu saptanır. Sentinle lenf nodu negatif ise gerideki lenf nodlarında meta statik karsinornun olmadığı yönünde yüksek oranda belirleyicidir. Sentinle lenf nodu seri kesitler ya da sitokeratin pozitif hücrelerin saptanması için immunohistokimyasal incelemeler ile daha detaylı bir şekilde değerlendirilebilir. Ancak klinik açıdan, saptanan mikrornetastazlann (0.2 cm' den küçük metastatik odaklar) önemi hala bilinmemektedir

3. Uzak metastazlar. Hematojen yayılım olan hastaların tedavi olma şansı çok azdır. Ancak kemoterapi ile sağkalırn süresi uzatılabilir.

4. Karsinomun derecesi. Meme kanserlerinde tubul formasyonu, nükleer derece ve mitotik oranı değerlendiren derecelendirme sistemi en sık uygulanmakta ve karsinornları 3 grup altında ineelenmektedir. İyi diferansiye karsinornlar, kötü diferansiye olanlara göre daha iyi bir prognoza sahiptir. Orta derecede diferansiye olan karsinornlar başlangıçta prognozları daha iyi olmakla birlikte 20 yıllık sağkalırnda kötü diferansiye tümörlere yaklaşmaktadırlar.

5. Karsinomun histolojik tipi. Meme karsinomunun tüm özel tipleri (tübüler, medüzler, kribriform, adenoid kistik ve müsinöz) öze10lmayanlara ("duktal karsinorn") oranla daha iyi prognoza sahiptirler.

6. Östrojen veya progesteron reseptörü varlığı ya da yokluğu. Hormon reseptörlerinin varlığı az da iyi prognozu göstermektedir. Ancak araştırılma nedenleri, tedaviye yanıtı belirleyici olmalarıdır. Anti östrojen tedaviye (ooferektomi veya tamoksifen) en iyi yanıt (yaklaşık %80) her iki reseptör ekspresyonunu gösteren tümörlerde alınır. Eğer sadece bir reseptör pozitifliği varsa daha düşük oranda (%2545) yanıt izlenir. Her iki reseptörün negatif olduğu durumlarda yanıt oranı çok düşüktür (%10'un altında).

7. Kanserin proliferasyon hızı. Proliferasyon, mitoz sayısı, f10w sitometri veya hücre siklus proteinlerinin immunohistokimyasal olarak saptanması ile ölçülür. Mitotik sayım derecelendirme sisteminin bir parçasıdır. Proliferasyon ölçümünde optimal bir yöntem henüz saptanmamıştır. Yüksek proliferasyon oranları kötü prognoza eşlik etmektedir.

8. Aneup10idi. Anormal DNA içeriği (aneup10idi) karsinomlar, normal hücre içeriğine benzer şekilde olan karsinomlara göre prognozları biraz daha kötüdür.

9. HER2INEU aşırı ekspresyonu. Membrana bağlanan bu proteinin aşırı sekresyonu genellikle genin amplifikasyonu sonucu gerçekleşir. Bu nedenle aşırı ekspresyon immunohistokimyasal olarak (doku kesitlerinde protein varlığının saptanması) veya flöresan in situ hibridizasyon (gen sayısının saptanması) yöntemleri ile değerlendirilir. Aşırı ekspresyon kötü prognozu işaret eder. HER2/ NEU değerlendirilmesinin önemi, gen ürününe karşı monok10nal antikor (Herceptin) tedavi yanıtının belirlenmesidir. Bu, tümördeki spesifık gen anormalliğine karşı antitümör antikor tedavisinin ilk örneklerindendir. Amerikan Kanser Komitesi major prognostik faktörleri kullanarak meme kanserlerini aşağıdaki klinik evrelere ayırmaktadır:

• Evre O. DKİS veya LKİS 5 yıllık sağ kalım oranı: %92).

• Evre i. 2cm veya daha küçük boyutta lenf nod tutulumu olınayan «0.02 cm'den küçük metastaz) invaziv karsinom (mikroinvazyon içeren DKİS dahil) (5 yıllık sağ kalım oranı: %87).

• Evre II. 5 cm veya daha küçük boyutta ve 3 lenf nod metastazına kadar tutulumu olan veya 5 cm den büyük ancak lenf nod tutulumu olınayan invaziv karsinomlar (5 yıllık sağ kalım oranı: %75).

• Evre III. 5 cm veya daha küçük boyutta ve 4 ve üzerinde lenf nod metastazı olan invaziv karsinornlar; 5 cm den büyük ve lenf nod tutulumu olan invaziv karsinom; 10ve üzerinde lenf nod metastazı olan invaziv karsinom; internal meme lenf nod tutulumu olan invaziv karsinom; deri tutuluşu olan invaziv karsinom (ödem, ülserasyon veya deride satellit nodül), göğüs duvarına fiske olan tümörler ve klinik olarak Inflamatuvar karsinom (5 yıllık sağ kalım oranı: %46).

• Evre iv. Uzak organ metastazı olan her meme karsinomu (5 yıllık sağ kalım oranı: %13). Bazı kanserlerin postoperatif tedavi sonrası tekrarlaması bazılarının ise tekrarlamaması hala gizemini korumaktadır. Benzer görünümdeki tümörlerin, günümüzde saptanamayan genetik farklılıklar içerdikleri açıktır. Daha önce anlatıldığı gibi, gen tekno10jisi (microarray analizi) bir tümörde binlerce gen ekspresyonunun incelenmesine olanak tanımaktadır (Bölüm 6). Bu analizler sonunda meme kanserlerinde farklılıklar olduğu görülmüştür. Bu analizler, bir tümördeki genetik bozukluklara spesifik hedef tedavilerinin gelişimini sağlayabilirler. Bir çok genin (parafin kesitlerde) mRNA düzeyinin saptanmasına dayanan ve kemoterapi yanıtını belirleyen ticari test Birleşik Devletler'de onaylanmıştır. Mikroarray gen ekspresyonunun kemoterapi yararını öngörmede başarılı olup olmayacağının belirlemesi ile ilgili tüm dünyada klinik çalışmalar devam etmektedir.