Antitripsin Eksikliği

Antitripsin (AAT) eksikliği, bu proteaz inhibitörünün anormal şekilde düşük serum seviyeleri ile karakterize otomozal resesif bir hastalıktır. AAT'nin başlıca fonksiyonu, proteazların, özellikle de inflamasyon bölgelerinde salınan nötrofil elastazının inhibisyonudur. AAT eksikliği, pulmoner amfizeme neden olur, çünkü, bu proteinin eksikliği, dokuya hasar veren enzimlerin kontrolden çıkmasına yol açar.

Küçük, 394 aminoasitli bir plazma glikoproteini olan AAT, hepatositlerde sentezlenir. İnsanda 14. kromozomda lokalize olan AAT geni ise, oldukça polimorfiktir ve en az 75 AAT formu saptanmıştır. Bununla birlikte, Z allel homozigotlannda (PiZZ genotipi) dolaşımdaki AAT normalin % 10'u kadardır. Allellerin ekspresyonu otozomal kodominanttır ve bunun sonucunda PİME heterozigotlarında ortalama değerlerde plazma AAT seviyeleri ile karşılaşılır.

PiZ polipeptidinin içerdiği tek bir aminoasit, hepatosit endoplazmik retikulumunda henüz olgunlaşmamış gelişim halindeki polipeptidin katlanmasına yol açar. Mutant protein hepatosit tarafından salgılanamadığından endoplazmik retikulumda birikir ve lizozomal parçalama işlemleri ile karşı karşıya kalır. PiZZ genotipli bütün bireylerde, karaciğerde AAT birikir, fakat bunların sadece %820'sinde karaciğer hasan meydana gelir. Bunun, hepatositlerde birikmiş olan AAT proteininin yıkımının azalmasına yol açan bir genetik yatkınlığa bağlı olduğu düşünülmektedir.

Morfoloji

AAT eksikliğinde, hepatositler, sitoplazmalarında yuvarlak oval şekilli birikmiş AAT inklüzyonlar içerirler. Bunlar periyodik Asit Schiff (PAS) boyasında şiddetli pozitiviste gösterirler (Şekil 1622). Elektron mikroskobik incelemede bunlar, düz, bazen de kaba endoplazmik retikulum içerisinde gözlenirler. PiZZ homozigotluğu ile ilişkili karaciğer hasarı; yeni doğanda hepatosit nekrozu ile giden belirgin kolestazdan çocukluk çağı sirozuna, ya da yavaş yavaş ilerleyip hayatın geç dönemlerinde ortaya Çıkan kronik inflamatuar hepatit ya da siroza kadar değişir.

Klinik Gidiş

AAT eksikliği olan yeni doğanların % 1020'sinde Kolestaz görülür. Daha büyük çocuklarda, ergenlik çağında ve yetişkinlerde, başvuru semptomlan; kronik hepatit, siroz ya da pulmoner hastalık ile ilgili olan semptomlar olabilir. Hastalık, orta yaşta ya da daha sonra siroz ortaya çıkana kadar sessiz kalabilir. PiZZ'li yetişkinlerin %23'ünde hepatosellüler karsinom gelişir. Bu durum her zaman olmasa da genellikle siroz zemininde meydana gelir. Ağır karaciğer hastalığında tedavi ve tam şifa, ancak ortotopik karaciğer transplantasyonu ile mümkün olabilir.