Hemokromatozis

Herediter hemokromatozis, vücuttaki demirin, başta karaciğer ve pankreas gibi parenkim al organlarda olmak üzere, fazla depolanması ile karakterize bir genetik hastalıklar grubudur. Herediter hemokromatozisin en az dört genetic varyantı vardır. En sık görülen formu, yetişkin dönemde ortaya çıkan, HFE geninde bir mutasyon ile karakterize otozomal resesif bir hastalıktır. Bilinen kaynaklardan fazla demir alımı sonucu meydana gelen Edinsel demir birikimi sekonder demir birikimi olarak adlandırılır.

Bunun en önemli nedenleri, çok sayıda transfüzyon, inefektif eritropoiez (talasemi ve sideroblastik anemide olduğu gibi) ve fazla demir alımıdır (Bantu siderozu). Kronik karaciğer hastalığı da demir birikimine yol açar. Bölüm l2'de de belirtildiği üzere, total vücut demiri depolan normal bir yetişkinde 26 gr'dır. Bunun karaciğerde depolanan yaklaşık 0,5 gr'ının %95'i hepatositler içerisindedir. Herediter hemokromatoziste, demir, fazla intestinal emilim nedeniyle yaşam boyunca birikir ve biriken total demir miktarı 50 gr. geçer. Bu miktarın üçte birinden fazlası karaciğerde depolanır. Tam olarak gelişmiş vakalarda (1) makronodüler siroz (bütün hastalarda), (2) diabetes mellitus (hastaların %7580'inde) ve (3) ciltte pigmentasyon (%7580) görülür.

Patogenez

Total vücut demirinin miktarı çok sıkı bir şekilde düzenlenmektedir. Emilen fazla demirin atılımı için bir yol olmadığından, sınırlı günlük demir kaybı, gastrointestinal demir emilimi ile dengelenmektedir. Herediter hemokromatoziste, diyetteki demirin barsakta emi/iminin düzenlenmesinde bir defekt vardır. Bunun sonucu olarak, yılda 0.51.0 gr kadar net demir birikimi gerçekleşir. Herediter hemokromatozisin en sık görülen formundan sorumlu olan gen, HFE, 6. kromozomun kısa kolunda HLA gen kompleksine yakın bir lokalizasyonda bulunur. Bu gen, majör histokompatibilite kompleksi class 1 proteinleri ile benzer yapıda 343 amino asitten oluşan bir proteini kodlar. HFE'nin demir emiliminin düzenlenmesindeki rolü oldukça karışıktır ve henüz tam olarak aydınlatılamamıştır. HFE ve herediter hemokromatozisin daha az görülen diğer formlarındaki defektti diğer genler, karaciğer tarafından üretilen bir demir hormonu olan hepcidin seviyelerini düzenlerler. Hepcidin normalde barsaklardan ve makrofajlardan plazmaya demir çıkışını azaltır ve demir emilimini engeller. Hepcidin seviyeleri düştüğünde demir emilimi artar.

Hepcidin geni yok edilen farelerde hemokromatozise benzer demir birikiminin, fazla hepcidin üreten farelerde ise ağır demir eksikliğinin meydana gelmesi hepcidiniz demir emiliminin düzenlenmesindeki önemli rolünü ortaya koymaktadır. Hemokromatozisin bütün bilinen genetik formlarında hepcidin seviyeleri düşüktür. Çeşitli genlerin fonksiyonları ve hepcidin sentezi arasındaki bağlantılar henüz tam olarak aydınlatılamamıştır. HFE geninde hemokromatozis ile ilişkili sık rastlanan iki mutasyon vardır. Bunlardan birincisi 845. nükleotidde gerçekleşen mutasyondur ve bu mutasyon sonucunda 282. pozisyondaki arnino asit olan şistinin yerine tirozin yerleşir (C282Y). Diğer mutasyon ise, 63. pozisyondaki arnino asit olan histi dinin yerine aspartatsın yerleşmesi ile sonuçlanır (H63D). Kuzey Avrupa toplumlarında, C282Y mutasyonunda taşıyıcı sıklığı 70'te 1, homozigotluk sıklığı 200'de 1'dir. Hemokromatozis hastalarının yaklaşık %80'i C282Y mutasyonunun homozigotu olup, demir birikimi insidansının en yüksek olduğu kişilerdir.

C282Y ve H63D mutasyonlarının her ikisini birden taşıyanlar ve H63D homozigotları herediter hemokromatozis hastalarının yaklaşık % 1'unu oluştururlar. Geri kalanlar ise HFE geni ile ilişkili olmayan herediter hemokromatozis vakalarıdır. Herediter hemokromatosiz, tipik olarak 20 gr kadar demir biriktiğinde kendini gösterir. Kaynağı ne olursa olsun, fazla demir dokulara direkt toksik etkilerini aşağıdaki mekanizmalar yoluyla gösterir: (1) demir ile katalize edilen serbest radikal reaksiyonları yoluyla gerçekleşen lipid peroksidasyonu, (2) kollajerı oluşumunun uyarılması ve (3) demirin DNA ile etkileşime girerek hücrelerde ölümcül hasara ya da hepatosellüler karsinoma eğilime neden olması. Demirin etkileri ne olursa olsun, ölümcül olarak hasara uğramayan hücrelerdeki etkiler geri dönüşümlüdür ve tedavi ile fazla demirin alınması doku fonksiyonlarının yeniden kazanılmasını sağlar.

Morfoloji

Herediter hemakromatoziste gözlenen morfolojikdeğişiklikler temel olarak şunlar ile karakterizedir: (1) aşağıdaki organlarda (azalan şiddetlerde) hemosiderin depolanması: karaciğer, pankreas, myokard, pituiter, adrenal, tiroid ve paratiroid bezleri, eklemler ve deri; (2) siroz; (3) pankreatik fibrozis. Karaciğerde depolanan demir, ilk olarak periportal hepatositlerin sitoplazmalarında altın sarısı hemosiderin granülleri şeklinde görülür. Bunlar Prusya mavisi boyası ile mavi boyanır (Şekil 1621). Demir yükü arttıkça, lobülün geri kalan bölümleri de safra kanalı epiteli ile birlikte olaya katılır ve Kupffer hücre pigmentasyonu gerçekleşir. Demir direkt etkiyen bir hepato toksindir. Karakteristik olarak, inflamasyon yoktur. Bu dönemde, karaciğer tipik olarak normalden hafif büyük, sert ve çikolata rengindedir. Pigmente karaciğerde makronodüler tipte siroz gelişimi ile sonuçlanan fibroz sapta oluşumu oldukça yavaş seyreder.

Normal bireylerde karaciğer dokusundaki demir miktarı 1000 mg/gr. azdır. Genetik hemokromatozisti erişkin hastalarda ise, demir miktarı 10,000 mg/gr kuru karaciğer ağırlığını geçer. 22000 mg/gr kuru karaciğer ağırlığını geçen demir konsantrasyonu, fibrozis ve siroz gelişimi anlamına gelmektedir. Yoğun bir şekilde pigmente olan pankreasta diffüz interstisyel fibrozis mevcuttur. Bazen parenkim al atrofi de görülür. Hemosiderin hem asiler hücrelerde, hem de adacık hücrelerinde, bazen de interstisyel fibroz stromala mevcuttur. Kalp sıklıkla büyümüştür ve myokardiyal lifler içerisinde hemosiderin granülleri mevcuttur.

Myokard pigmentasyon dolayısıyla, belirgin kahverengi bir renk almıştır. ince bir interstisyel fibrozis de görülebilir. Cilt pigmentasyonu, kısmen derhal makrofajlarda ve fibroblastlarda hemosiderin depolanması na bağlı olsa da, koyu renk büyük ölçüde, artmış epiderm al melenin üretiminin bir sonucudur. Bu pigmentlerin her ikisi birden cilde kurşuni gri bir renk verirler. Eklemlerin sinovyal yüzeyinde hemosiderin birikimi, akut sinovite neden olur. Bunun dışında, eklem kıkırdağına zarar veren ve bazen psödogut adı verilen ciddi poliartritçe neden olan kalsiyum pirofosfat depolanması da söz konusu olabilir. Testisler küçük ve atrofi k olabilir, fakat renk değişikliği yoktur.

Klinik Özellikler

Hastalık erkeklerde daha sık (57/1) ve daha erken yaşta görülür. Bunun nedeni, kısmen kadınlardaki fizyolojik demir kaybının (mensturasyon, hamilelik) demir birikimini geciktirmesidir. HFE mutasyonu sonucu oluşan en sık forrnlarda semptomlar 6.7. dekadlarda belirir. Başlıca sonuçları, hepatomegali, karın ağrısı, deride pigmentasyon (özellikle güneş gören vücut bölgelerinde), pankreatik adacıkların harabiyetine bağlı glikoz dengesinde bozukluklar ya da gerçek diabetes mellitus, kardiyak fonksiyon bozuklukları (aritmiler, kardiyomyopati) ve aticik arterittir.

Bazı hastalarda başvuru nedeni kadınlarda amenore, erkeklerde libido kaybı ve impotans olabilir. Hepatomegali gösteren siroz, deride pigmentasyon ve diabetes mellitustan oluşan klasik trias hastalığın son dönemlerinde görülür. Ölüm siroz, hepatosellüler karsinom ya da kalp hastalığı sonucu meydana gelir. Demir yüklenmesinin tedavisi, hepatosellüler karsinom gelişimi riskini yok etmez, çünkü demir nedeniyle DNA'da oksidatif hasar meydana gelir. Herediter hemokromatozisti hastalarda hepatosellüler karsinom gelişimi riski normal popülâsyona göre 200 kat artmıştır.

Herediter hemokromatozis, geri dönüşümsüz doku hasan meydana gelmeden önce tanısı konabilen bir hastalıktır. Taramalarda, çok yüksek serum demir ve ferritin seviyeleri saptanabilir. Demir yüklenmesinin sekonder nedenleri ekarte edilmeli ve karaciğer biyopsisi yapılmalıdır. Ailenin diğer fertlerinin hastalığa neden olan mutasyonlar açısından taranması önemlidir. Hastalığın doğal gidişi, çeşitli girişimler ile durdurulabilir. Bunlar öncelikle flebotomi ve fazla demirin atılımını sağlayan demir çelatörlerinin kullanımıdır. Subklinik, presirotik dönemde tanısı konan herediter hemokromatozisti hastalarda, düzenli flebotomi ile normal yaşam süresi sağlanabilir. Heterozigotlarda, demir emiliminde hafif bir artış ve hafif bir demir birikimi görülebilir.