Hepatosellüler Karsinom (Hcc)

Epidemiyo10ji. Tüm dünyada, HCC (diğer adıyla karaciğer hücreli adenom, ya da yanlış tabiriyle hepatom) kanserlerin yaklaşık %5,4‘ünü oluşturur. İnsidansı bölgeden bölgeye büyük çeşitlilik gösterir. Vakaların %85'i kronik HBV enfeksiyonunun sık olduğu ülkelerde görülür. En yüksek insidans Asya ülkelerinde (Güneydoğu Çin, Kore, Tayvan) ve Mozambik gibi HBV bulaşmasının vertikal olduğu Afrika ülkelerindedir. Daha önce de belirtildiği gibi, taşıyıcılık infant dönemde başlamaktadır.

Ayrıca, bu popülâsyonların çoğunda aflatoksin marufiyeti de söz konusudur. Bu durum, HBV enfeksiyonu ile kombine olduğunda HCC gelişimi riski, encekte olmayan ve aflatoksine maruz kalmayan popülâsyonlardakine oranla 200 kat artmıştır. Bu bölgelerde HCC gelişimi 2040 yaş arası en yüksek düzeydedir ve vakaların yaklaşık %50'sinde HCC siroz zemini olmaksızın ortaya çıkmaktadır. Diğer taraftan, Batı ülkelerinde de HCC insidansı giderek artmaktadır. İnsidans Birleşik Devlatler‘de son 25 yıl içerisinde üç katına çıkmıştır. Ancak yine de Asya ülkelerindeki insidanstan çok daha düşüktür kat). Batı popülâsyonlarında HCC nadiren 60 yaş altında görülür ve vakaların yaklaşık %90'ında tümör siroz zemininde gelişmiştir. HCC, tüm dünyada erkeklerde daha sık görülür. Düşük insidanstı bölgelerde EIK oranı 3/1 iken, yüksek insidanstı bölgelerde bu oran 8/1 'e kadar çıkar. Bunun nedeni, erkekler arasında HBV enfeksiyonu, alkolizm ve kronik karaciğer hastalığının daha yaygın olmasıdır.

Patogenez

HCC patogenezi ile ilişkili çeşitli faktörlerden Bölüm 6'da söz edilmiştir. Burada sadece birkaç önemli noktadan bahsedilecektir.

• Başlıca üç etiyo10jik ilişki mevcuttur: HBV ya da HCV enfeksiyonu, kronik alkolizm ve aflatoksin marufiyeti. Diğer durumlar arasında hemokromatozis ve tirozin emi sayılabilir.

• Yaş, cinsiyet, kimyasallar, virüsler, hormonlar, alkol ve beslenme gibi birçok faktörün HCC gelişiminde rolü vardır. Örneğin, HCC oluşumuna yol açma olasılığı en yüksek olan hastalık, son derece ender görülen herediter tirozin emidir. Hastaların hemen hemen %40'ında düzenli beslenme kontrolüne rağmen bu tümör gelişir.

• Siroz gelişimi, HCC oluşumunda önemli bir faktör olmakla birlikte, mutlaka olması gerekli bir unsur değildir. Karsinogenez, kronik viral hepatitte olduğu gibi hücre hasarı ve replikasyonu varlığında daha hızlı gelişmektedir.

• Japonya ve Orta Avrupa da dahil olmak üzere, dünyanın birçok bölgesinde, kronik HCV enfeksiyonu karaciğer kanseri gelişiminde en büyük risk faktörüdür. Hepatit C'li hastalarda görülen HCC hemen hemen her zaman siroz zemininde gelişir.

• Çin ve Güney Afrika gibi HBV'nin endemik olduğu çeşitli bölgelerde besinlerde bulunan ve Aspergillus flavus sungusundan kaynaklanan yüksek miktarlardaki aflatoksinler maruz kalma sık rastlanan bir durumdur. Bunlar, "küflenmiş" tahıllarda ve yer fıstığında bulunan son derece karsinojenim toksinlerdir.

Aflatoksin hücresel DNA'ya kovalent bağlar ile bağlanır ve p53 mutasyonuna yol açar. Her ne kadar HCC'nin etiyo10jik faktörleri ayrıntıları ile bilinse de, bu tümörün patogenezi hala tam olarak açıklanamamıştır. çoğu vakada, si10; zemininde küçük hücreli yüksek dereceli displastik nodüllerden gelişir. Daha önce de anlatıldığı üzere, bu nodüller monok10nal olabilir ve HCC'lerdekilere benzer kromozom anomalileri içerebilirler. HCC'nin hücre kökeni geniş bir tartışma konusudur.

Tümörlerin hem natür hepato sitlerden, hem de progenitör kök hücrelerden (duktüler hücreler ya da oval hücreler) kaynaklandığı düşünülmektedir. Yüksek dereceli displastik nodüllerin erken HCC'den ayrımı biyopsi materyalinde bile kolay değildir. Bunun nedeni tümör gelişim evrelerine özgü moleküler belirleyici olmamasıdır. Nodül vaskülarizasyonu önemli bir malignite kriteridir. Bu özellik görüntülerce yöntemleri ile değerlendirilebilir ve oldukça açık bir malignite belirtisidir. HCC'nin evrensel bir özelliği de yapısal ve nümerik kromozom anomalileri olmasıdır. Hecenin genetik dengesizliğinin nedeni tam olarak bilinmese de, bu konuda bazı noktalar önem taşımaktadır:

• Hücre ölümü, hepatosit replikasyonu ve inflamasyon tüm kronik hepatit formlarında görülen özelliklerdir. Bunların DANN hasar mekanizmalarında önemli rolü olduğuna inanılmaktadır.

• Noktasal mutasyonlar ya da spesifik hücresel genlerin (f3catenin gibi) overekspresyonu, tümör baskılayıcı genlerde (p53 gibi) mutasyon ya da heterozigosite kaybı, metilasyon değişiklikleri ve büyüme faktörlerinin fazla eksprese edilmesi hepatosit replikasyonunum yetersiz regülasyonu ile sonuçlanır.

• DNA tamir defektleri özellikle çite sarmal DNA kınalarının ve DNA hasarının tamir sistemlerindeki defektler kromozom anomalilerine neden olur. HBV ve HCV onkogen içermez. Daha önce bahsi geçen HBVX geninin bir miktar onkojenik potansiyeli vardır (Bölüm 6). Bu virüslerin tümör oluşturma potansiyeli, temelde sürekli devam eden hücre ölümü, kronik inflamasyon ve rejenerasyon olaylarına sebep olma kapasitesi ile ilişkilidir.

Morfoloji

Büyük çoğunluğunu HCC'nin oluşturduğu primer karaciğer karsinomu, makroskopik olarak üç şekilde kendini gösterir: (1) unifokal genelde masif bir tümör (Şekil 1633); (2) çeşitli büyüklüklerde yaygın nodüllerden oluşan multifokal bir malignite; ya da (3) geniş yayılımı olan, bazen tüm karaciğeri tutan, siratik bir karaciğer zeminde farkedilemeyen diffüz infiltratif bir kanser. Özellikle son iki tipte, sirktik karaciğerin büyük rejeneratif nodüllerini neoplastik nodüllerden ayıra etmek zordur. Belirgin nodüller genelde sarı beyaz renkte, bazen de safra boyanması, kanama alanları ya da nekroz nedeniyle noktalı görünümdedir. HCC'nin bütün tiplerinde vasküler kanallara invazyon yapmaya yönelik çok güçlü bir eğilim vardır. Yaygın intrahepatik metastazlar olabileceği gibi, bazen portal vena (portal dolaşımı tıkayarak) ya da inferior vena kabaya invazyon gösteren tümöre ait yılansı kitleler de görülebilir. Hatta bunlar, kalbin sağ tarafına kadar uzanabilirler.

HCC, histo10jik olarak, dizilimler ve yuvalanmalar meydana getirerek hepato sitleri taklit eden hücrelerden meydana gelen iyi diferansiyel bir tümör yapısında olabileceği gibi, büyük, multinükleer, ana plastik dev tümör hücrelerinden oluşan az diferansiyel bir lezyon da olabilir. Daha iyi diferansiyel türlerde, hücre sitoplazmalarında ve hücreler arasındaki psödokanaliküllerde safra g10bülleri görülebilir. Sitoplazma içerisinde Ma10ry cisimciklerine benzeyen asidofilik haylin inklüzyonlar da mevcut olabilir. çoğu HCC'de şaşırtıcı bir şekilde az stoama dikkati çeker. Bu durum, bu tümörlerin yumuşak kıvamını açıklamaktadır. HCC'nin, genç erkeklerde ve kadınlarda (2040 yaş) eşit miktarda görülen, siroz ya da diğer risk faktörleri ile bilinen bir ilişkisi bulunmayan ve genelde daha iyi prognoza sahip, klinikopato10jik bir tipi de fibrolamellar karsinomdur (Şekil 1635). Genelde, fibroz bandlar içeren, fokal nodüler hiperplaziye benzeyen, büyük ve sert kıvamlı tek bir kitle şeklindedir. Histo10jik olarak, yuvalanmalar ve dizilimler yapan iyi diferansiyel poligonsal hücrelerden oluşur. Bu hücreler arasında yoğun kollajen demetlerinden meydana gelen, birbirlerine paralel uzanan lameller yapılar mevcuttur.

Klinik Özellikler

Karaciğerdeki primer karsinomlar sessiz bir hepatomegali şeklinde kendilerini gösterebilirler. Çoğunlukla sirozlu hastalarda görüldüklerinden, hastalarda bu hastalığa ait semptomlar zaten vardır. Bu hastalarda, karaciğer boyutlarında hızlı bir artış, asicin anılarak şiddetlenmesi ya da kanlı asicin belirmesi, ateş ve ağrı, tümör gelişimini işaret eder. Laboratuar incelemeleri yardımcıdır, fakat diagnostik değildir. Hastaların yaklaşık %50'sinde serum afetoprotein seviyeleri yükselmiştir.

Ne yazık ki, bu tümör "belirleyicisi", siroz, masif karaciğer nekrozu, kronik hepatit, normal hamilelik, ketal distres ya da ölüm, ketal nöral tüp defektleri 23) ve gonadal germ hücreli tümörler gibi durumlarda da serumda yükseldiğinden, karaciğer karsinomuna spesifik değildir. Buna rağmen, çok yüksek seviyelere (1000 g/ml. üzerinde), HCC dışındaki durumlarda ender olarak rastlanır. Hepatosellüler karsinom genelde kötü gidişli olmakla birlikte, 2 cm 'den küçük çaplı tek tümörlü, karaciğer fonksiyonları iyi olan hastalarda prognoza daha iyidir.

Ortalama sağ kalım süresi 7 aydır. Ölüm, genellikle tamdan sonraki 6 ay içerisinde, (1) şiddetli kaşeksi, (2) gastrointestinal ya da özofageal varis kanaryaları, (3) karaciğer yetmezliği ve hepatik koma ya da (4) ender olarak ölümcül kanamaya yol açan tümör ruptürü nedeniyle meydana gelir. Erken tanı başarılı tedavi için kritik noktadır. En etkili tedavi küçük boyutlu tümörlerin (kronik karaciğer hastalığı olan kişilerde ultrason takibi sırası da saptanırlar.) cerrahi rezeksiyonu ya da karaciğer transplantasyonudur. Ancak, her şeye rağmen, S yıl içinde lüks oranı %60'tan yüksektir. HBV enfeksiyonunun endemik olduğu bölgelerde HCC gelişimini engellemenin tek yolu etkin bir antihbc aşılama programıdır.