Alkolik Karaciğer Hastalığı

Fazla etanol alımı, çoğu Batı ülkesinde kronik karaciğer hastalıklarının %60'ından fazlasında başlıca nedendir ve siroz nedenli ölümlerin %40S0'sinden sorumludur. Aşağıdaki istatistiksel veriler bu durumun Birleşik Devlatler‘de ne kadar büyük bir önem taşıdığım göstermektedir:

• LOmilyondan fazla Amerikalı alkoliktir.

• Yılda 100,000 200,000 ölüme neden olan alkol alışkanlığı, ölüm nedenleri arasında S. sırada yer almaktadır. Bu ölümlerin 20,000'i direkt olarak son dönem siroz nedeniyle, daha fazlası ise trafik kabalan sonucu meydana gelmektedir.

• Hastanede yatan hastaların %2S30'unun alkol alışkanlığı ile ilişkili problemleri vardır. Kronik alkol alımıma, Bölüm 8'de bahsedildiği gibi, çok çeşitli yan etkileri vardır. Her ne kadar birbirleri ile bağlantılı olsalar da, 3 farklı tipte karaciğer hastalığı varlığından söz edilebilir: (1) hepatik steato: (yağlı karaciğer), (2) alkolik hep atlı ve (3) siroz: Bu hastalıkların üçü birden alkolik karaciğer hastalığı olarak adlandırılır (Şekil 16 14). Yoğun alkol alanların en az %90100'ünde yağlı karaciğer (steatom), %1530'inde alkolik hepatit ve %820'sinde siroz gelişir. steatom ve alkolik hepatit birbirlerinden bağımsız olarak da meydana gelebildiğinden, birbirlerinin devamı olarak kabul edilmemelidirler.

Morfoloji

Hepatik steatom (Yağlı Karaciğer). Orta derecede bir alkol alımından sonra bile, hepatositler içinde küçük (mikrovesiküler) yağ damlaeıkiarı birikir. Kronik alkol alımında, yağ büyük berrak makroveziküler damlacıklar oluşturacak şekilde birikir ve hepatositin nükleusunu hücrenin periferine doğru iter. Bu değişim başlangıçta sentrilobülerdir, fakat ağır vakalarda tüm lobülü kaplar (Şekil 1615). Kronik alkolizmin yağlı karaciğeri makroskopik olarak, büyük (46 kg), yumuşak, sarı ve parlak görünümdedir. Başlangıçta, çok az fibrozis olmasına, hatta hiç fibrozise rastları mamasına rağmen, alkol alımının devam etmesi durumunda fibroz doku santral venler çevresinde gelişerek, yakındaki sinuzoidlere doğru yayılır. Fibrozisin ortaya Çıkışına kadar meydana gelen yağlı değişimler, alkol alımının bırakılması durumunda tamamen geri dönüşümlüdür. Alkolik Hepatit. Aşağıdaki özellikler ile karakterizedir:

Hepatositlerin Şişmesi ve Nekrozu. Tek ya da birkaç hücreden oluşan odaklarda, hücreler şişer (balonlaşma) ve nekroza uğrar. Hücrelerin şişmesi, yağ, su ve normalde hücreden dışarı çıkarılan proteinlerin hücre içinde birikmesi sonucu meydana gelir. Malory Cisimcikleri. Dağınık hepatositlerde, sitokeratin intermedier filamanları ve diğer proteinler düzensiz halde birikirler. Bunlar dejenere hepatositlerde eozinofilik sitoplazmik inkluzyonlar şeklinde görülürler.

Alkolik karaciğer hastalığının karakteristik özelliği olan bu inklüzyonlar, primer Biliyer sirozda, Wilson hastalığında, kronik kolestatik sendromlarda ve hepatosellüler tümörlerde de görüldüğünden, alkolik karaciğer hastalığına spesifik değildir. Nötrofil infiltrasyonu. Lobüle giren nötrofiller, dejenere hepatositlerin, özellikle de Malory cisimcikleri içeren hepatositlerin çevresinde birikirler. Lenfositler ve makrofajlar da postal bölgelere girerler ve parenkime yayılırlar.

Fibrozis. Alkolik hepatitte hemen her zaman sinüzoidal ve perivenüler bir fibrozis mevcuttur. Bazen, özellikle ağır alkol alımı dönemleri söz konusu olduğunda, periportal fibrozis ön plandadır. Bazı vakalarda, Kolestaz ve hepatositlerde ve Kupffer hücrelerinde hemosiderin (demir) birikimi görülebilir. Makroskopik olarak karaciğer, safra ile boyalı alanlar nedeniyle alacalı kırmızı renktedir.

Normal ya da büyümüş boyutlarda olan karaciğer, siroz gelişimini gösteren belirgin nodüller ve fibrozis içerir. Alkolik Siroz. Alkolik karaciğer hastalığının son ve geri dönüşümsüz formu olan alkolik siroz, yavaş ve sinsi gelişir. Sirktik karaciğer başlangıçta sarı turuncu renkte, yağlı ve büyümüş olup, ağırlığı genelde 2 kg. üstündedir. Yıllar geçtikçe, 1 kg. daha az bir ağırlığa sahip, kahverengi, büzüşmüş ve yağsız bir organ haline gelir. Siroz, alkolik hepatit varlığında daha hızlı ilerler ve 12 yıl içerisinde gelişir. Başlangıçta, fibroz sapta incedir ve santral venlerden postal bölgelere ve postal bölgelerden postal bölgelere uzanır. Arada sıkışmış olan parenkim al hepato sitlerin rejeneratif aktivitesi nedeniyle, genelde aynı büyüklükte nodüller meydana gelir. Bu nodüllerin çapı genelde 0,3 cm'yi geçmediğinden bu siroz patterni makronodüler siroz olarak adlandırılır (Makronodüler siroz viral hepatit ile ilişkilidir). Zamanla, nodülarite daha belirgin hale gelir ve seyrek olarak daha büyük nodüllerin varlığı karaciğer yüzeyinde "kabara çivisi" görünümüne neden olur.

Fibroz sapta nodülleri bölerken ve çevrelerken, karaciğer daha Fibrotik hale gelir, yağ kaybeder ve progresif bir şekilde büzüşür. Geniş fibroz bandlar arasında kalan ve Rejenere olan parenkim al adacıklar sıkışır ve karaciğer karışık makronodüler ve makronodüler bir yapıya dönüşür (Şekil 1618). Nodüllerin iskemik nekrozu ve Fibrotik doku arasında, geniş, sert, soluk renkli skor dokusu alanlarının gelişmesine yol açar. Safra stazı sıklıkla görülür. Son dönem alkolik siroz, viral hepatit ya da diğer nedenlerle meydana gelen sirozlara hem makroskopik, hem de mikroskobik olarak benzer.

Patogenez

Kısa bir dönem boyunca, günde 80 gr. kadar etanol alımı (sekiz bira ya da 200 c 80 derece likör) genelde yağlı karaciğer gibi hafif, geri dönüşümlü hepatik değişikliklere yol açar. Günde 80160 gr. kronik alkol alımı ağır hasar için sınır miktar olarak kabul edilir.

Etano1ün daha düşük bir gastrik metabolizması olması ve genel vücut yapılarındaki bazı farklar nedeniyle, kadınlar karaciğer hasarına erkeklerden daha yatkındırlar. Kişide karaciğer hastalığı gelişiminde ne kadar içtiği kadar ne içtiği de önem taşımaktadır. örneğin şarap birada daha düşük bir riske sahiptir. Olasılıkla genetik temellere dayanan bireysel yatkınlık da mevcut olmakla birlikte, bu yatkınlığa yol açabilecek kesin genetik belirleyiciler saptanamamıştır. Buna ek olarak, sirozun öncülleri olan hepatik steatom ile alkolik hepatit arasında değişken bir neden sonuç ilişkisi vardır. Bununla birlikte, siroz, önceden var olan steatom ya da alkolik hepatite dair herhangi bir bulgu olmadan da gerçekleşebilir. Karaciğer hasarına yol açan patogenetik faktörleri tam olarak anlamadan, (son zamanlardaki kırmızı şarabın koroner vasküler hastalığı iyileştirdiğine dair popüler inanışa rağmen) alkol alımının "güvenli" üst sınınnı belirlemek mümkün değildir.

Alkol metabolizması, alkol dehidrogenaz ve mikrozamal etanol okside edici sistem yolu ile alkol oksidasyonu Bölüm 8'de incelenmiştir. Daha önce de belirtildiği gibi, alkolün sitokrom P4S0'yi indikte etmesi diğer maddelerin toksik metaboliklerine daha hızlı transforme olmalarına yol açar. Bu özellikle asetarninofenin toksik metaboliklerine metabolizmasını hızlandırarak, analjezik olarak sık kullanılan bu ilacın terapötik dozlarında bile karaciğer hasarı riskini artırır. Burada alkolün ve yan ürünlerinin hepatosellüler fonksiyonlar üzerindeki zararlı atkılarından bahsedeceğiz.

Hepatosellüler steatomun nedenleri şunlardır: (1) alkol metabolizmasının başta gelen iki enzimi olan alkol dehidrogenaz ve asetaldehid dehidrogenazın etkisi ile fazla miktarda indirgenmiş nikotinarnidadenin dinükletid üretimine bağlı olarak, normal substratlann katabolizma yerine lipid biyosentezine yönelmesi; (2) lipoproteinlerin yavaş toplanması ve sekresyonu ve (3) artmış periferal yağ katabolizması. Alkolik hepatitin nedenleri tam olarak bilinmemektedir, fakat aşağıda sözü edilen alkolün neden olduğu olaylar önemlidir.

• Asetaldehid (alkolden asetat üretimi sırasında ortaya çıkan başlıca intermediyer metabolik) lipid peroksidasyonunu ve asetaldehid protein kompleks oluşumunu indükleyerek, hücre iskeleti ve membran fonksiyonlarına zarar verir.

• Alkol mikro tubuler ve mitokondri al fonksiyonları (Malory haylini varlığı ile kendini gösterir) ve membran sıvısallığını direkt olarak etkiler.

• Etanolun, mikrozamal etanol okside edici sistem tarafından oksidasyonu sırasında ortaya çıkan serbest oksijen radikalleri, membranlar ve proteinler ile etkileşime girerler.

• Reaktif oksijen radikalleri, hepatosit nekrozu alanlarındaki nötrofiller tarafından da üretilir. Alkolik hepatitin ve alkolik karaciğer hastalığının başlıca özelliği anormal sitokin regülâsyonudur. Hasarın ana etkeni TNF‘ dir. alkolik karaciğer hastalığında sitokin (TNF. IL6. IL8 ve IL 18) üretimine yol açan ana uyan reaktif oksijen radikalleri ve sindirim kanalındaki bakterilerden kaynaklanan endotoksindir (lipopolisakkarid).

Asetaldehid ve serbest radikal üretimi parenkimin sentrilobüler alanında maksimum olduğundan, bu bölge toksik hasara en duyarlı bölgedir. Perisellüler fibrozis ve sinuzaidal fibrozis lobülün bu bölgesinde gelişir. Alkoliklerde, beraberinde viral hepatit, özellikle C hepatiti, varsa karaciğer hasan daha hızlı ilerler. Alkolik hastalığı olan kişilerdeki hepatit C prevalansı %30 civarındadır. Bilinmeyen nedenlerle, kronik alkoliklerin küçük bir bölümünde silo: gelişir. Alkolik siroz, viral hepatitin neden olduğu siroz ile benzer özelliklere (tüm karaciğer çatısının hasarı, köprüleşen fibrozis ile çevrelenmiş nodüllerin varlığı) sahiptir.

Klinik Özellikler

Hepatik sıeatoz, serum bilirubin ve alkalin fosfatız seviyelerinde hafif yükselme ve hepamegali ile kendini gösterebilir. Buna alternatif olarak, karaciğer hastalığını gösteren klinik ya da biyokimyasal bir bulguya rastlanmayabilir. Ağır karaciğer fonksiyon bozukluğu ender olarak görülür. Alkol alımının bırakılması ve düzenli bir diyet programı, tedavi için yeterlidir. Arada bir yoğun alkol alan kişilerde, alkolün metabolik yıkımı sırasında meydana gelen hafif hepatik steatom geçici bir olaydır. Alkolik hepatitin gelişmesi için 1520 yıl boyunca ağır alkol alımı gereklidir. Ancak bu hastalarda, alkolik hepatitin klinik özellikleri genelde ağır alkol alımı sonrası akut olarak gelişir. Semptomlar ve laboratuar bulguları minimal olabileceği gibi, fulminan karaciğer yetmezliğine gidecek kadar ağır da olabilir.

Bu iki uç nokta arasında; halsizlik, iştahsızlık, kilo kaybı, üst abdomen rahatsızlığı, hassas hepatomegali ve ateş gibi nonspesifık semptomlar ve hiperbilirubinemi, yüksek alkalin fosfatız seviyeleri ve sıklıkla nötrofilik lökositoz gibi laboratuar bulgularına rastlanır. Serum alanın aminotrasferaz (ALT) ve aspartat aminotrasferaz (AST) seviyeleri yükselmiştir, ancak 500 U/ml. altındadır. Sonuç tahmin edilemez. Her hepatit atağında %1020 ormanda ölüm riski vardır. Tekrarlayan ataklarla, hastaların üçte birinde birkaç yıl içerisinde siroz meydana gelir. Alkolik hepatit sirozun üzerinde de gelişir. Düzenli beslenme ve alkol alımının tara olarak bırakılması ile alkolik hepatit yavaş yavaş düzelir. Yine de, bazı hastalarda, alkol alımıma kesilmesine rağmen, hepatit devam eder ve siroza doğru ilerler,

Alkolik sirozun belirtileri, daha önce anlatıldığı gibi, diğer siroz tiplerindekiler ile benzer özellikler taşır. Genelde sirozun ilk bulguları, postal hipertansiyon ile ilgili olanlardır. Sirozun tipik özellikleri (örneğin, asit nedeniyle distande bir abdomen, incelmiş ekstremiceler, kaput mebusa) başlangıç bulguları olabilir. Ya da, hasta ölümcül bir varis kanaması ile gelip, gastrointestinal yoldaki fazla Kaan metabolizması nedeniyle başlayan hepatik ensefalopati ya da kansızlık sonucu kaybedilebilir. Bazı vakalarda ise, yavaş gelişen halsizlik, yorgunluk, kilo kaybı ve iştahsızlığı, sarılığın, asicin ve periferik ödemin ortaya çıkışı izler.

Yüksek serum transaminaz seviyeleri, hiperbilirubinemi, alkalin fosfat azın değişik düzeylerde yükselmesi, hipoproteinemi (globülinler, albümin ve pıhtılaşma faktörleri) ve anemi gibi laboratuar bulguları, gelişmekte olan karaciğer hastalığım göstermektedir. Son olarak, siroz klinik olarak sessiz gidişli olup, otopside ya da enfeksiyon, travma gibi dengeyi karaciğer yetmezliği yönünde bozan bir stres nedeniyle farkedilebilir. Bunlara ek olarak, diyetteki başlıca kalori kaynağı haline gelen alkol, diğer besin kaynaklarıma yerini alarak, alkolik kişide malnütrisyona ve vitamin eksikliklerine (timin ve B ı2 vitamini gibi) neden olur. Buna, kronik gastrit, intestinal mukozal hasar ve pankreatik nedenli sindirim fonksiyon bozuklukları da eşlik eder

Karaciğer hastalığı olan alkoliklerin uzun süreli izlem sonuçları birbirinden oldukça farklıdır. Tedavide en önemli nokta alkol alışkanlığım bırakmaktır. Alkolü bırakan ve sarılığı, asici ve hematemezi olmayan kişilerde beş yıllık yaşam süresi %90'a ulaşır. Bunun yanında içmeye devam edenlerde %SO60'lara kadar düşer. Son dönem alkoliklerde ani ölüm nedenleri; O) karaciğer yetmezliği, (2) masif gastrointestinal kanarna, (3) araya giren infeksiyonlan (hastalar infaksı yona meyillidir), (4) bir alkolik hepatit atağından sonra gelişen hepatorenal sendrom ve (5) hastaların %36'sında görülen hepatosellüler karsinomdur.