Ağrı ve nosisepsiyon’da zamansal sınıflama ve dorsal boynuzdaki kontrol mekanizmaları

Bir doku zedelenmesi olduğu zaman ortaya çıkan ağrı, ayın kalite ve lokalizasyonu göstermez. Önce çok kısa süreli keskin bir ağrı duyulur. Bu lokalize ve anlıktır. Bunu daha az lokalize olan, hatta yayılan ve daha uzun devam eden ikinci bir ağrı ve hiperaljezi izler. Bu durumu özellikle derin doku zedelenmelerini takiben izleriz. Bunlar dakikalar ve saatlerle sürebilir. Eğer ağrıyı yaratan neden devam ediyorsa ve bir patolojik ağrı durumu yaratılmış ise bu günlerce hatta aylarca devam eder. ı. ve 2. durumlarda ağrı yanıtının süresi ve değişkenliği kısmen periferik ve kısmen dorsal boynuz nosiseptif ve antinosiseptif mekanizmaları ile yürür. Oysa 3. döneme girildiğinde, yani patolojik bir ağrı ortaya çıktığında olayın periferle ilişkisi kalmaz ve dorsal boynuz hücreleri veya santral sinir sisteminin başka hücreleri, örneğin talamik hücreler arasındaki mekanizmalarla ağrı olayı devam eder. Buna en tipik örnek deafferentasyon ağrısıdır. Bu durum ve bu duruma uyan fizyolojik ve kısmen de kuramsal düşünceler, yukardaki anatomofizyoloji bilgilerimiz ışığında şematize edilmiştir. Doku zedelenmesine karşı ağn şeklinde yanıt verilmesi ve bunun zamansal değişimi rastgele değildir ve sadece mental işlemlere dayandınlamaz. Dorsal boynuza ulaşan bir afferent sinyal, periferden gelen diğer sinyaller (C lifi ve A-Beta lifi) ve beyinden aşağı inen impulslarla birlikte değerlendirilir ve buna göre yeni bir nosiseptif informasyon olayı meydana gelir. Bu olayda en az 3 farklı zaman aşaması ve buna bağlı 3 farklı dorsal boynuz mekanizması vardır:

1) Hızlı Kapı Kontrolu (msn-sn süreli)

2) Yavaş Duyarlılık Kontrolu (dk-saat süreli)

3) Uzamış Bağlantı Kontrolu (gün-ay süreli)

Kapı kontrolü: Periferden gelen doku zedelenmesine karşı gelişen çok hızlı ve çok kısa süreli bir etki mekanizmasıdır. Afferent liflerden gelen nosiseptif olan ve olmayan impulslann çok kısa süreli olarak dorsal boynuzda entegrasyonunu ve kontrolünü sağlar. Önce çok yoğun gelen, A-delta ile ulaşan impulslar ve özellikle geniş çaplı afferentlerle de gelen impulslarda terminal uçlarda Glutamat serbest bırakılıp Glutarnat ile projeksiyon nöronlarına ilk ağrılı sinyaller ulaştırılır ve beyin, periferdeki ağrılı olayı algılar. Ancak periferdeki ağrının algılanmasından sonra, A-delta ve C-liflerinden gelen impulslarla beraber A-Beta liflerinden gelen impulsların karşılıklı etkileşimi başlar ve hızlı ileten geniş çaplı liflerin eksitasyonu, daha önce ve daha yoğun olarak projeksiyon nöronlarını inhibe ettiği için ağrı lı impulsların sürekliliği kesilir. Burada periferik ağrılı olaydan haberdar olduktan sonra supraspinal inici inhibitör ve hızlı etki eden aminoasit transmitterlerin salgılanması ile de ağrının kontrol edildiği görülür. En çok Serotonin, Noradrenalin ve GABA gibi inhibitör transmitterler etkili olurlar.

DUYARLILIK KONTROLU: Akut doku zedelenmesinden sonra dorsal boynuz projeksiyon nöronlarında daha geç beliren ve daha uzun süren bir nosiseptif eksitabilite artışı ortaya çıkar. Bu sürecin önemli bir özelliği de zedelenmiş yerin uzağından gelen ve ağrılı olmayan uyaranlara da dorsal boynuz nosiseptif hücrelerinin yanıt vermesidir. Yani bu hücrelerin hem reseptif alanı genişlemiştir hem de modalite özelliği artmıştır. Bu fenomen klinik olarak derin doku zedelenmesinde o bölgenin dışına geniş olarak yayılan yavaş başlangıçlı duyarlılığın karşıtı olabilir ve klinik terimle Sekonder Hiperaljezi olarak ifade edilebilir. Bu dönemde egemen olan afferent girdiler, C-li:flerinin santral uçlarından sağlanır ve yavaş etkili nöropeptid transmitterler devamlı olarak santral geçiş hücrelerini eksi te ederler. Bunlar arasında P maddesi (SP), Nörokinin-A (NK-A). Kalesistokinin (CCK) ve "Calcitonin-Gene Related Peptid" (CGRP) sayılabilir. Nöropeptidlerin meydana getirdiği uzamış depolarizasyon yanısıra A-delta ve Beta li:flerinden gelen Glutamat ile dorsal boynuz nöronlarındaki postsinaptik reseptör olan NMDA-reseptörleri devamlı olarak eksite edilir. Projeksiyon nöronlarındaki eksitabilite artışı o düzeye gelir ki, kendi reseptif alanları dışından gelen kollateral geniş çaplı liflerdeki impulslarla da aktive olurlar ve hiperaljezik alan genişlemiş olur. Böylesi uzamış bir hiperaljezik duruma karşı, antinosiseptif mekanizma ağırlıklı olarak Enkefalin (EK), Endorfin (ED) ve Somastatin gibi yavaş ve uzun etkili suprasegmental ve segmental spinal nöronal sistemlerle karşılanmaya çalışılır. Gerçekten de bu uzamış hipereksitabilite hali mortin ve benzeri eksojen opioidlerle (Narkotik analjeziklerle) giderilebilmektedir. Bu dönemde ağrı lı bölgeye karşı spinal fleksör refleksler artar, çizgili kaslarda tonik kasılmalar meydana gelir. Artık bu dönemde sinir sistemi daha az özel, daha az lokalizatif ve daha az kesin bir zamanlama ile ağrı için yeniden organize olmuştur.

BAĞLANTI KONTROLU: Yukarda da belirtildiği gibi eğer periferik sinirler veya dorsal kökler kesilirse, kes i yerinden dorsal boynuza doğru bir takım yavaş nöronal eksitabilite ve nöronal metabolik değişmeler meydana gelir. Bu etkiler afferentlerin sonlandığı hücrelerde çoğu kez ara nöronlarda gözlenir. Bir dorsal kök veya aynı segmente ait sinirin kesilmesinden sonraki günlerde presinaptik ve postsinaptik inhibisyon mekanizmaları kollabe olur ve sonuç olarak projeksiyon hücrelerinde çok belirgin bir eksitabilite artışı olur. Öylesine bir artış olur ki önceden kendisini etkiIemeyen daha uzak alanlardaki sağlam kalan afferentlerden gelen ağrısız impulslarla bile nosiseptif eksitasyon oluşur. Bu yavaş değişmeleri tetikleyen mekanizma tam bilinmemekle beraber, kesilen sinirlerin santral uçlarından akan bazı biyoşimik maddelerin etkisi ile olabilir. Clifi santral uçları bu konuda sorumlu tutulur. Giderek periferik afferent girdilere bağımsız olarak projeksiyon nöronları ve diğer supraspinal (Talamus gibi) nöronal sistemlerde spontan ağrılı impulslar devamlı olarak yaratılır Nosiseptif informasyon olayından sorumlu 3 farklı dorsal boynuz mekanizması ve akut ve kronik ağrı kuramları Projeksiyon nöronlarında eksitabilite artışı ve metabolik değişmelerin oluşmasında Taşikininler ve bun1ann postsinaptik reseptörlerinin önemli rol aldığı öne sürülür, Örneğin postsinaptik hücrede bulunan Nörokinin-l reseptörlerine P-maddesi ve Nörokinin-A bağlanır. Bu bağlanma ve hücre zarında bulunan G-proteini yolu ile Fosfolipaz-C aktivitesi artar. Bu da hücre içi Diasetilgliserol ve İnositol Trifosfat konsantrasyonlanm arttınr. Birinci madde K+ iletimini arttırarak, hücre membrarım saniyeler ve dakikalarca depolarize eder. İnositol trifosfat ise hücre içi depolardan Ca+2 serbest kalışım kolaylaştınr. Hücre içi Ca+2 artışı hem depolarizasyonu arttırır hem de Cfos ve diğer hızlı ve erken Pro-oncogenlerin aktive olmasına yol açar. Pro-oncogeneler nöronal DNA ile interaksiyona girerler ve bu durumda nöronun protein metabolizması üzerine yönelimi ile sadece nöronal işlev etkilenmez, ayrıca hücrenin bütünlüğü ve canlılığı da etkilenir. Bu değişmeler deneyselolarak, dorsal boynuz laminalarında immüno-radyo-şimik yollarla araştırılabilir ve görüntülenebilir. Nosiseptif nöronlarda ayrıca Prodynorphine ve Dinorfin mRNA artışı da olmaktadır.