Hiperkortikolizm (Cushing Sendromu)

Glukokortikoid düzeylerinin yükselmesine neden olan herhangi bir durum nedeniyle gelişebilir. Klinik uygulamada Cushing sendromunun çoğunun nedeni dışarı dan glukokortikosteroid verilmesidir. Geri kalan olgular endojen kayraklıdır ve aşağıdaki nedenlerden biriyle oluşur.

• ACTH'nın fazla salgılanmasıyla birlikte görülen birinci hipotaları ushi pofiz hastalıkları.

• Birincil adrenal hiperplazisi veya tümörü

• Endokrin nitelikte olmayan bir tümör tarafından ektopik ACTH salgılanması. Ayrıı zamanda Cushing hastalığı olarak bilinen, ACTH'mn aşırı salgılanmasıyla birlikte görülen birincil hipotalamus hipofiz hastalığı kendiliğinden ve endojen etkenlerle ortaya çıkan Cushing sendromu olgularının yandan fazlasını oluşturur.

Bu hastalık kadınlarda erkeklerden beş kat daha fazla görülür. En sık olarak yirmili otuzlu yaşlarda ortaya çıkar. Olguların büyük çoğunluğunda hipofizde beyinde kitle etkisi yapmayan, ACTH üreten bir mikroadenom bulunur. Bazı kortikotrof tümörler makro adenomlar (10mm) olarak nitelendirilir. Geri kalan olgularda ön hipofizde belirli bir adenom olmaksızın kortikotrof hücre hiperplazisi vardır. Kortikotrof hücre hiperplazisi birincil olabilir veya hipotalarnik kortikotropin salınmasını sağlayan hormon üreten bir tümörün ACTH salınmasının aşırı uyarmasıyla da ikincil olarak meydana gelebilir. Cushing hastalığı olan hastalarda adrenal bezleri, yüksek ACTH düzeylerinin neden olduğu değişik derecelerde nodüler korteks hiperplazisi ile karakterizedir (daha sonra tartışılmaktadır). Sonuçta, hiperkortizolizmden korteks hipertrofisi sorumludur. Birincil adrenal tümörler. Adrenal adenom ve karsinom ile birincil kortikal hiperplazi, endojen Cushing sendromu olgularıma %10 ile 20'sinden sorumludur.

Cushing sendromunun bu türü, adrenal bezler kendi kendine işlev gördükleri için ACTH'dan bağımsız Cushing sendromu veya adrenal Cushing sendromu olarak adlandırılmaktadır. Adrenal Cushing sendromunun olmazsa olmaz biyokimyasal bulgusu, serum kortizol düzeylerinin yüksek, ACTH düzeylerinin düşük olmasıdır. Olguların çoğu, adrenal Cushing sendromu iyi huyl (adenom) veya kötü huylu (karsinom) tek taraflı bir adrenal korteks tümörü nedeniyle gelişir. İki taraflı birincil kortikal hiperplazi Cushing sendromunun nadir görülen bir nedenidir. İki türü vardır: Biri makro nodüller biçiminde ortaya çıkar (>3 mm), diğerinde mikro nodüller «3mm) bulunur ve sıklıkla pigmente görünümdedirler ("Birincil pigmentli nodüler adrenal hastalık"). Mikro nodüler tür ailesel bir hastalıktır. Genellikle hipofiz, tiroid ve gonadlar gibi diğer endokrin organların aşırı çalışmasına bağlı özellikle taşır.

Endojen Cushing sendromunun geri kalan olgularının en büyük kısmını endokrin nitelikte olmayan tümörler tarafından ektopik ACTH salgılanması oluşturur. Her ne kadar karsinoidi tümörler, tiroidin meduller karsinomu ve pankreasın adacık hücreli tümörü gibi diğer tümörler de bu sendromla birlikte görülse de, en sık sorumlu olan tümör, akciğerin küçük hücreli karsinomudur. Ektopik ACTH üreten tümörlere ek olarak nadir görülen bir başka tümör de ektopik kortikotropin salgılanmasını sağlayan hormon üreterek ACTH salgılanmasına ve hiperkortizolizme neden olur. Cushing sendromu ile birlikte görülen hipotalamus hipofiz hastalığında olduğu gibi adrenal bezlerde üler kortikal hiperplazi vardır.

Morfoloji

Cushing sendromunda temel lezyonlar hipofizde ve adrenal bezlerde bulunur. Cushing sendromunda hipofiz deki değişiklikler nedene bağlı değildir. En sık görülen değişiklik, vücuttan kaynaklanan veya dışarıdan alınan yüksek düzeyde glukokortikoidler nedeniyle meydana gelen Crooke'un hiyalen değişikliğidir. Bu durumda ön hipofizdeki granüler, bazofilik sitoplazmalı ACTH üreten hücrelerin yerini homojen, hafif bazofilik bir materyal almıştır.

Bu değişiklik, sitoplazmada intermediate keratin iplikçiklerinin birikiminin sonucudur. Adrenal bezlerin morfolojisi hiperkortikolizmin nedenine bağlıdır. Adrenaller şu bozukluklardan birini gösterir: (1) Kortikal atrofi, (2) Yaygın hiperplazi, (3) Nodüler hiperplazi, (4) Adenom veya nadiren karsinom. Cushing sendromunun dışarıdan verilen glukokortikoidlerin sonucu geliştiği hastalarda endojen ACTH'nın baskılanması, zona fasikülata ve zona retikülarisin ACTH tarafından uyarılamamasına bağlı olarak iki taraflı korteks atrofisi ile sonuçlanır. Zona glomeruloza ACTH'dan bağımsız olarak işlev yaptığından bu olgularda normal kalınlıktadır. Bunun tersine, endojen hiperkortikolizm olgularında adrenaller ya hiperplastiklir ya da kortekste bir tümör içerirler.

Cushing sendrom olgularının %60 ile %70'inde yaygın hiperplazi bulunur. Adrenal korteks zona fasikülata ve zona retikülaristeki lipidden zengin hücrelerin sayılarında ve boyutlarındaki artışa bağlı olarak kalınlaşmıştır ve sarı renktedir. Bir miktar nodülarite çoğu olguda bulunur, ancak nodüler hiperplazide çok daha belirgindir Şekil 2036). Bu durumda her iki ad renal bezde araya giren genişlemiş korteks alanları ile birbirinden ayrılmış 0,5 ile 2,0 cm çapları arasında değişen sarı renkli nodüller kortekste dağınık olarak yer alır. Her iki ad renal bezin toplam ağırlığı 30 ile 50 gr. arasında değişir. Makro nodüler görünüm diffüz hiperplazinin ilerlemiş hali gibi görünür. Çünkü nodüller arasında kalan korteks diffüz hiperplazidekine benzer görünümdedir. Cushing sendromuna neden olan birincil adrenokortikal tümörler malign veya benign olabilir. Adrenokortikal adenomlar iyi gelişmiş ince bir kapsülle sarılmış sarı renkli, çoğunlukla 30 gr.'dan daha düşük ağırlıkta tümörlerdir.

Morfolojileri işlev görmeyen adenomlarla ve hiperaldosteronizm ile birlikte olan adenomlarla (aşağıya bakınız) ayrııdır. Mikroskopik olarak, normal zona fasikülata hücrelerine benzer hücrelerden oluşur. CU8hing sendromu ile birlikte görülen karsinomlar, adenomlardan farklı olarak daha büyük olma eğilimindedir. Bu tümörler sıklıkla 200300 gr.'dan ağır, kapsülsüz kitlelerdir. Kanserlerin ileride ayrıntıları belirtilen anaplazi özelliklerinin tümüne sahiptirler. İşlev gören benign ve malign tümörlere komşu ad renal korteks ve karşı taraftaki adrenal bez, endojen ACTH'nın yüksek kortizol düzeyleri tarafından baskılandığı için atrofikti

Klinik Özellikler

Cushing sendromu' nun bulgu ve belirtileri glukokortikoidlerin abartılı etkileridir. Hastalık yavaş yavaş ilerler. Diğer bir çok endokrin bozukluk gibi erken evrede belirtileri hafif olabilir. Akciğerin küçük hücreli karsinomu ile birlikte ortaya çıkan Cushing sendromu bu bakımdan bir istisna oluşturur. Altta yatan hastalığın hızlı gelişmesi birçok karakteristik belirtinin ortay çıkmasına neden olur. Hastalığın erken belirtileri arasında hipertansiyon ve kilo artışı vardır. Zamanla yağ dokusunun üç bölgede toplanması belirgin hale gelerek tmokal şişmanlık, ay yüz, ensede ve sırtta yağ birikimi (bizon hörgücü) ile sonuçlanır.

Hiperkortikolizm nede niyle hızlı kasılan (tip 2) kas liflerinde oluşan seçici atrofi, kas kitlesinde azalma ve ekstremitelerin proksimal kısımlarında güçsüzlükle sonuçlarur. Glukokortikoidler glukoneogenezi uyarıp glukozun hücre içine alınmasını baskılayarak hiperglisemi, glukozüri ve polidipsiye yol açar. Bu bakımdan diabeti taklit eder. Proteinler üzerindeki katabolik etkisi kollagen kaybına ve kemik erimesine neden olur. Sonuç olarak, deri ince ve frajildir, kolayca berelenir, deri strialan özellikle karın duvarında yaygındır. Kemik erimesinin yol açtığı osteoporoz sonucu sırt ağırısı ve kırıklara yatkıcılık gelişir. Glukokortikoidler bağışıklık sistemini baskıladığından Cushing sendromu hastalarının çeşitli infeksiyonlara yakalanma riski artmıştır. Diğer belirtiler arasında, aşın /allanma ve menstrüasyon bozukluklan ile ruhsal dalgalanmalar, depresyon ve psikoz gibi ziyinsel bozukluklar yer alır. Adrenal dışı Cushing sendromunun nedeni hipofizden veya ektopik ACTH salgılanmasıdır. Birlikte deride pigment artışı görülür. Çünkü ACTH öncü molekülünün melanosit uyaran etkinliği söz konusudur.