Hiperpitüitarizm Ve Hipofiz Adenomları

Hiperpituitarizmin en sık nedeni, ön lobda gelişen alan bir adenomdur. Daha az görülen diğer nedenler, ön hipofizin hiperplazisi ve karsinomu, hipofiz dışındaki tümörlerin hormon salgılanası ve belirli hipotalamus hastalıktandır. Hipofi: adenomları doku kesitlerinde uygulanan immunohistokimyasal boyalarca saptanan tümör hücrelerinin ürettikleri hormon veya hormonlara göre sınıflandırılır.

Hipofiz adenomları işlevsel (hormon fazlalığı ve buna bağlı klinik belirtilere bağlı olarak) veya sessiz (hormon fazlalığının klinik semptomlarının olmadığı, hormon üretiminin yalnızca imrnünohistokimyasal yöntemle ve/veya inceyapı düzeyinde gösterilebildiği durumlar) olabilir. Hem işlevsel hem de sessiz hipofiz adenomları, istisnaların varlığı bilinmekle birlikte, genellikle tek bir hücre tipinden oluşur ve ağırlıklı olarak tek bir hormon üretir. Bazı hipofiz aden omlan iki hormon salgılayabilir (büyüme hormonu ve prolaktin, en sık birlikte bulunan ikilidir). adiren ikiden fazla hormon salgılarlar. Hipofız adenomları immunohistokimyasal reaksiyon vermedikleri ve ultrastrüktürel olarak belirli bir farklılaşma gösterdiği belirlenemediği için hormonnegatif olarak da kabul edilebilir. Büyük kısmı izole lezyonlar olmakla birlikte, hipofiz adenomlannın %3'ü tip 1 multipl endokrin neoplan (MEN) ile birlikte görülür. Hipofiz adenomları, çapları ıcm'den küçük ise mikroadenom, çapları ıcm'den büyük ise makro adenom olarak isimlendirilir. Sessiz veya hormonnegatif adenomlar, endokrin bozukluklarla birlikte ortaya çıkanlara göre daha geç evrede klinik belirti verdikleri için daha çok makro adenom özelliğindedir. Buna ek olarak komşu ön hipofiz paren kimini sırlaştırarak tahrip ettikleri için hipopituitarizme yol açabilirler.

Patogenez

Hipofiz adenomlarırun moleküler patogenezinin anlaşılmasında çeşitli gelişmeler olmuştur. Guanin nükleotid bağlanan protein (Gprotein) mutasyonları bu tümörlerdeki en belirgin moleküler bozukluklardır. Gproteinler sinyal iletiminde kritik bir roloynarlar. Sinyalleri hücre yüzey reseptörlerinden (örn. Büyüme hormonu sakınımını etkileyen hormon reseptörü) hücre içi "effector"lere (örn. Adanıl siklaz) iletirler.

Onlar da ikincil ileticileri (örn. CAMP) oluşturur. G proteinleri ligana bağlarını izleyerek hücre yüzeyindeki reseptörlere yerleşirken çeşitli adaptörlerle reseptörlere bağlanır. SG hipofiz dahil olmak üzere çeşitli endokrin organlarda sinyal iletiminde düzenleyici bir rol oynayan uyarıcı bir Proteindir. Gs'nin u alt birimi (G,«), kromozom 20q13 üzerinde yerleşmiş olan GNAS gen i ile kodlanır. Gs' bazal durumda GOP'nin Gs'nin u alt birimindeki Guanin nükleotid bağlanan bölgesine bağlanmış olması nedeniyle etkin olmayan bir protein olarak ortamdan ayrılır. Hücre yüzey reseptörleri arasında bir etkileşim olduğunda GOP koparak ayrılır ve GTP Su ya bağlanarak Proteinini etkin hale getirir. GTP bağlı Su, adanıl siklaz gibi hücre içi "effector"lerle etkileşim kurarak onları etkin duruma getirir.

Olay hücre içi CAMP artışıyla sonuçlanır. CAMP değişik endokrin hücre türleri üzerinde hücre çoğalması. hormon üretimi ve salgılanmasını artıran güçlü bir mitojenik uyaran etki yapar. Gsu'nın etkinleşmesi ve sonuçta CAMP üretimi, GTP'yi GOP'ye hidrolize eden u alt birimindeki antrensek GTP AZ etkinliği nedeniyle geçicidir. a alt birimindeki bir mutasyon, antrensek GTP AZ ile etkileşerek Gıa'nın sürekli etkinliğine yol açar, kalıcı CAMP üretimi ve kontrolsüz hücre çoğalması ile sonuçlanır. Büyüme hormonu salgılayan somatotrof hücre adenomlarının yaklaşık %40' i ve adrenokortikotofık hormon (ACTH) salgılayan kortikotrof hücre adenomlarının az bir kısmı GNAS mutasyonları taşımaktadır. Ailesel MEN ısendromu ile birlikte görülen hipofiz adenomları, tanımsal olarak MEN 1 geninde (menin) mutasyonlar taşımaktadır. Agresif veya ilerlemiş hipofi: adenomu olgularında, RAS onkogeni mutasyonlarını aktive eden, cMYC onkogeninim aşın eksere yönüne yol açan veya metastaz baslalayıcı bir gen olan NM23'ü etkisiz duruma getiren ek moleküler bozukluklar bulunur. Bulgular bu genetik olayların hastalığın ilerlemesiyle ilişkili olduğunu düşündürmektedir.

Morfoloji

Hipofiz adenomunun yaygın şekli, salla tursika dışına taşmayan, iyi sınırlı, yumuşak bir lezyondur. Daha büyük olanlar diafragma sallanın üst kısmına doğru yayılır. Sıklıkla optik kazma ve bazı kranial sinirler gibi komşu yapıları basıya uğratır (Şekil 203). Bu adenomlar aşırı derecede genişleyebilecekleri için, sıklıkla salla tursika ve ön klinoid uzantıların kemik dokusunu tahrip ederler. Ayrı zamanda bu bölgede yer alan kavernöz ve sfenoid sinüsler içine doğru ilerleyebilirler. Olguların %30'a yakınında, adenomlar makroskopik olarak kapsülsüzdür, Komşu kemik, dura ve nadiren beyin dokusunu infiltre ederler, ancak uzak metastaz yapabilme yeteneği göstermezler. Bu tür lezyonlar invaziv adenom olarak isimlendirilir. Büyük çaplı adenomlarda sıklıkla kanama ve nekroz görülür. Histolojik olarak, hipofiz adenomları tabakalar veya kordonlar şeklinde düzenlenme gösteren oldukça uniform, poligonsal hücrelerden oluşur. Destek bağ dokusu veya retikülin azdır. Bu durum, lezyonların yumuşak veya jelatin benzeri kıvamının nedenini açıklar. Tümör hücrelerinin çekirdekleri uniform veya pleomorfik olabilir. Mitotik aktivite orta derecededir. Hücrelerin sitoplazmaları hücrelerdeki salgı türüne ve miktarına göre asidofilik, bazofilik veya kromofob olabilir, fakat genellikle sitoplazmada oldukça tekdüze dağılım gösterir. Hücresel monomorfizm ve belirgin retikülin ağının yokluğu hipofiz adenomlarını tümöre ait olmayan ön hipofiz paren kiminden ayırır. Histolojik görünümüne bakılarak adenomun işlevsel durumu doğru tahmin edilemez.

Klinik olarak tanı konulan hipofiz adenomları intrakraniyal tümörlerin % 10' unu oluşturur. Rutin otopsilerin %2S'inde ise tesadüfen saptanır. Gerçekte, yüksek rezorüsyonlu bilgisayarlı tomografiler veya manyetik rezonans görüntülerne yöntemleri kullanılarak "normal" erişkin hipofizlerinin %20' sinin genellikle sessiz bir adenom şeklinde, 3 nırn veya daha büyük çaplı rastlantısal lezyonlar içerdiği gösterilmektedir. Hipofiz adenomları genellikle erişkinlerde bulunur, otuzlu yaşlardan ellili yaşlara giderken en yüksek sıklığa ulaşır.