Tromboz

Normal hemostaz sürecini tartıştıktan sonra, biz burada trombüs oluşumun altında yatan düzensizliğe dikkat çekmek istiyoruz.

Patogenez

Trombüs oluşumu üzerine Virchow triadı olarak adlandırılan üç primer etki vardır.Endotel hasarı, (2) kan akımının stazı veya türbülansı ve (3) kan hiperkoagulabilitesi.

Endotel Hasarı

Endotelyal kaybın kendisi tromboza yol açabileceğinden, endotel hasarı en baskın etkidir.Tro~büsün, normalde yüksek kan akımı hızının adezyonu önleyerek veya koagulasyon faktörlerini seyrelterek pıhılaşayı önleyebildiği kalpte veya arteryel sistemde gelişmesi özellikle önemlidir. Kalp odacıklarında (örneğin miyokard infarktüsüne bağlı endokard hasarından sonra) , aterosklerotik arterlerdeki ülsere plakların üzerinde veya travmatik ya da inflamatuar vasküler hasar (vaskülit) yerlerinde trombüs oluşumu büyük oranda endotel hasarına bağlıdır. Açıkçası, endotelin fiziksel kaybı subedotalyalekstreliler matriksin açığa çıkması,trombosıtlerın yapışması, doku faktörünün salınımı ve PGI2 ve plazminojen aktivatörlerinin lokal kaybına yolaçar.

Bununla birlikte trombo; gelişimine katkıda bulunmakiçin endotelin baskılanması veya fiziksel parçalanmasınıngerekmediği bilinmelidir, endotelin antitrombotikve protrombotik aktiviteleri arasındaki dinamik dengedeherhangi bir düzensizlik lokal pıhtılaştırıcı olaylarıetkiler. Şöyle ki, disfonksiyonel endotel prokoagülan faktörleri büyük ölçüde artırabilir (örneğin tombosit adezyon molekülleri, doku faktörü, plazmınojen aktivatör inhibitörleri) veya daha az antikoagulan efektörler sentez edebilir (örneğin trombomodülin,PGI2, t-PA). Belirgin endotel disfonksiyonu (endotel hücre kaybı yokluğunda) hipertansiyon, hasarlı kapaklar üzerine türbülan akım veya bakteriyel endotoksinlerin aktivasyon. İle oluşabilir. Hatta, homosistinüri, hiperkolestorelemı,radyasyon veya sigaradan absorbe edilen ürünler gibi nispeten daha hafif etkiler endotel disfonksiyonu oluşturabilir.

Normal Kan Akımındaki Değişiklikler

Türbülans zıt akım ve lokal staz paketleri oluşumu, endotelyal hasar veya disfonksiyona yol açarak arteryel ve kardiyak trombüse katkıda bulunur; sta venöz trombüs gelişimine majör katkı yapan faktördür. Normal kan akımı laminedir trombositler damar lümeninde ortada akar, daha yavaş hareket eden berrak plazma zomu ile endotelden ayrılır. Staz ve türbülans bundan dolayı:

• Larniner akımı bozar ve plateletler ile endotelin temasını sağlar

• Taze akan kan ile aktive pıhtılaşma faktörlerinin difüzyonunu önler

• Pıhtılaşa faktörleri inhibitörlerinin bölgeye akışını geciktirir ve trombüs oluşumuna izin verir.

• Endotel hücre aktivasyonunu uyarır, lokal tromboza, lökosit adezyonuna vb. yol açar.

Türbülans ve staz birçok klinik durumda tromboz oluşumuna katkı sağlar. Ulsere aterotik plaklar sadece subendotelyal ekstreliler matriksi açığa çıkarmaz aynı zamanda türbülansa da neden olur. Anormal aortik ve arteryal dilatasyonlar, anevrizma olarak adlandırılır, lokal staz oluşturur ve tromboz için verimli bir alandır.Miyokardınfarktüsü fokal nonkontraktil miyokard ıle sonuçlanır; ınfarktüsün ortadan kaldırılması sırasında oluşan ventriküler yeniden yapılanma anevrizma oluşumuna yol açabilir. Bu olgularda lokal kan stazı nedele kardiya mural trombüs oluşumu daha kolaydır.Mıtral kapak stenozu (örneğin romatizmal kal hastalığından sonra).sol atrial dilatasyona yol açar. Atrıal fibrılasyon ıle birlikte olduğunda, dilate atrium yaygın bir staz alanıdır ve trombüs gelişimi için iyi birlikte lezyondur. Hiperviskoziıe sendromları (polisitemigibi ) akıma direnci artırır ve küçük damarlarda saza yol açar, orak hücreli anemide şekli bozulan eritrositler damar tıkanmasına yol açar, oluşan staz da tromboza zemin hazırlar.

Hiperkoagülabilite

Hiperkoagülabilite genellikle daha az sıklıkla trombotik durumlara katkı yapar ancak bu denklemde asla önemsiz bir bileşen değildir. Koagülasyon yolundaki bazı değişiklikler tromboza eğilim oluşturur ve primer (genetik) ve sekonder (edinsel) bozukluklar olarak ikiye ayrılır.

• Primer (kalıtsal) hiperkoagülabilite durumları. Hiperkoagulabilitenin kalıtsal nedenlerinden faktörV geni ve protrombin genindeki mutasyonlar en sıkolanlardır .

• Beyazların %2- lS'i spesifik faktör V mutasyonu(ilk tanımlandığı Hollanda şehrinden dolayı Leiden mutasyonu olarak adlandırılır) taşıyıcısıdırlar tekrarlayan derin ven trombozlu hastalar arasında sıklığı daha fazladır, bazı çalışmalarda %60'a ulaşır. Bu mutasyon sonucu protein C tarafından parçalanarnayan (böylece inaktive edilemeyen)bir faktör Va oluşur, sonuç olarak önemli bir antitrombotik yol yitirilmiş olur.

• Protrombin geninin translasyona uğramamış 3'bölgesindeki tek nükleotid değişimi (G ~ A) oldukça sık izlenen bir alel oluşumuna yol açar. (popülasyonun %1-2'sinde) sonuçta protrombin transkripsiyonu artar ve venöz tromboz riski yaklaşık 3 kat artar. Daha az görülen primer hiperkoagülabilite durumları antitrombin III, protein C veya protein S gibi antikoagulanların kalıtsal eksiklikleridir, etkilenen hastalarda tipik olarak adölesan dönemde veya erken erişkinlik döneminde venöz trombüs ve tekrarlayan tromboembolizm görülür. Homosisteinin konjenital olarak yüksek olduğu durumlar arteriyel ve venöz tromboza (ve ateroskleroz gelişimine) katkı yapar; homosisteinin protrombotik etkileri antitrombin III ve/veya trombomodulinin inhibisyonu ile sağlanır. Trombozla mutasyonların birlikteliği çok iyi tanımlanmamasına rağmen tetrahidrofolat redüktaz genlerindeki nokta mutasyonları beyaz ırk ve Asya toplumlarında hafif homosisteinemi ile birliktedir.

Bu kalıtsal hastalıklar önemli hiperkoagulabilite durumlarının sık olmayan nedenlerinden olmasına rağmen, sonuçta iki nedenle önemlidirler. Birincisi,mutasyonlar birlikte kalıtılabilir ve trombotik diyatez riski için sinerjistiktir. İkincisi, böyle mutasyonlu bireyler diğer edinsel risk faktörlerinin olduğu durumlarda(gebelik veya uzamış yatış süresi) belirgin olarak artmış venöz trombüs riskine sahiptir. Faktör V Leiden heterozigositesi, tek başına çok önemli olmayabilse de kıtalar arası uçuşlar gibi, inaktivitenin uzandığı durumlarda derin ven trombozlarını uyarabilir. Bundan dolayı, hiperkoagulabilitenin kalıtsal nedenleri diğer edinsel etiyolojiler olduğu zaman bile (bkz. aşağıya) genç hastalarda (yani SO yaştan gençlerde)göz önüne alınmalıdır.

• Sekonder (edinsel) hiperkoagulabilite durumları. Herediter bozukluklardan farklı olarak edinsel trombotikdiyezlerinpatogenezi sıklıkla multifaktöryeldirve bundan dolayı daha komplikedir bazı durumlarda (örneğin kalp yetmezliği veyatravmastaz veya vasküler hasar en önemlisi olabilir. Hiperkoagülabilite oral kontraseptif kullanımı ile ve gebeliğin hiperöstrojenik durumu ile ilişkilidir, muhtemelen bu, koagülasyon faktörlerinin hepatik sentezinde artma ve antitrombin III sentezinde azalma ile ilişkidir. Yaygın kanserlerde, prokoagülan tümör ürünlerinin salınımı tromboza eğilim oluşturur. İleri yaşta görülen hiperkoagülabilite trombosit agregasyonunda artış ve endotel PGI2 salımında azalmaya bağlıdır. Sigara ve şişmanlık bilinmeyen mekanizmalarla hiperkoagülabiliteyi uyarır. Trombotik diyatezlerin edinsel nedenleri arasında heparine bağlı trombositopeni (HIT) sendromu ve antifosfolipidantikor sendromu (önceden lupus antikoagulansendromu olarak adlandırılırdı) özel olarak anlatılacaktır.

• Popülasyonun %S kadarında görülen HIT sendromu, standart heparin (teröpatik antikoagülasyon için)kullanıldığı zaman, heparin kompleksi ve bir trombositmembran proteinine (trombosit faktör 4) karşı otoantikorlarlaroluşumunu uyarır. Bu antikorlartrombosit ve endotelyal yüzeylerde görülenbenzer komplekslere bağlanırlar ve trombosit aktivasyonuve endotelyal hücre hasarına yolaçar ve net birprotrombotik durum oluşturur. HIT sendromu oluşumuantikoagulan aktivite oluşturan ancak trombositleretkileşmeyen düşük moleküler ağırlıklı heparinpreparatları kullanılarak azaltılabilir, bu preparatlaruzamış serum yarı ömrü avantajına da sahiptir.

• Antifosfolipid antikor sendromu tekrarlayan tromboz, tekrarlayan gebelik, kalp kapağı vejetasyonları ve trombositopeni gibi proetan etkiler gösterir. Bu sendrom kardiyolipin gibi anyonik proteinlere karşı daha doğrusu protrombin gibi bu fosfolipidlere bağlanarak aktive olan plazma proteinlerinin antijenlerinekarşı gelişmiş otoantikorlarla ilişkilidir. İn vivo ortamda, bu antikorlar endotel hücresinden PGI2'nin üretimini azaltarak veya doğrudan trombosit aktivasyonunu uyararak hiperkoagülabilite oluştururlar. Bununla birlikte, in vitro (trombosit veya endotelyum yokluğunda), antikorlar yalnızca fosfolipid kompleks grubu ile ilişkidedir ve böylece koagülasyonu inhibe eder (bundan dolayı lup us antikoagülan olarak bilinir).Kardiyolipinlere karşı antikodarı olan hastalar, standart testlerde kullanılan antijenler kardiolipin içinde çöktüğü için sifiliz testlerinde yanlış pozitif serolojiye yol açarlar.Antifososfolipid antikor sendromunun iki tipi vardır. Hastaların çoğunda sistemik lupus eritematosis gibi iyi tanımlanmış bir otoimmün hastalığa bağlı gelişen sekonder antifosfolipid sendromu vardır.

Aksine, başka bir otoimmün bozukluk bulgusu 01-madan sadece hiperkoagülabilite belirtilerini gösterenlerprimer antifosfolipid sendromu olarak tanımlanırlar. Antifosfolipid antikor sendromlu hastalar ölümcülolaylar açısından (bir seride %7'lere varan) artmış riskesahiptir. Tedavi antikoagülasyondur, dirençli olgulardaimmünosüpresyon da yapılır. Antifosfolipid antikarlar trombotik diyatezlerle birlikte olmasına rağmen normal bireylerin %S-lS'inde de saptanabilir, bu durum antifosfolipid antikarların trombotik diyatez gelişimi için gerekli olduğunu ancak tam bir antifosfolipid antikor sendromu tablosu geliştirmek için yeterli olmadığını gösterir.

Trombüsün Seyri

Eğer hasta trombotik damar tıkanıklığının ani etkilerini atlatır ve yaşarsa, trombüs günler veya haftalar içinde aşağıdaki dört olayın bazı kombinasyonları ile sonuçlanır.

• Gelişme. Trombüs ilave trombosit ve fibrin birikimi ile, sonunda damar tıkanmasına yol açabilir.

• Embolizasyon. Trombüsün kopması veya parçalanması ve dolaşırnda başka bir yere taşınmasıdır.

• Erime. Trombüsler fibrinolitik aktivite ile ortadan kaldırılırlar.

• Organizasyon ve rekanalizasyon. Trombüs inflamasyon ve fibrozisi uyam (organizasyon). Bunlar daha sonra tekanalize olur (akımın bir derece yeniden sağlanması) veya kalınlaşmış bir damar duvarının yapısı içinde kalabilirler. Gelişme yukarıda tartışılmıştı ve embolizasyon aşağıda detaylı olarak anlatılmaktadır. Erime fibrinolitik aktivasyonun sonucudur, hızlı parçalanmaya ve hatta kalan trombüsün tamamen erimesine yol açabilir. Daha eski trombüste, yaygın fibrin polimerizasyonu ile sonuçta trombüs proteolize daha dirençlidir ve lizis etkisizdir. Bu klinik olarak önemlidir çünkü fibrinolitik ajanların terapotik kullanımı (örneğin akut koroner trombozda t-PA) genellikle sadece trombüs oluşumundan sonraki birkaç saat içinde etkilidir.Daha eski trombüsler endotel hücreleri, düz kashücreleri ve fibroblastların fibrinden zengin pıhtı içine büyümesi ile organize olurlar. Zamanla, birbirleri ile anastomozlaşarak trombüsün bir ucundan diğer ucuna bağlantılar oluşturan kapiller kanallar oluşur ve bu, bir dereceye kadar damar lümeninin devamlılığını sağlar. Kanallar çok tıkalı damarda belirgin kan akımı sağlamada başarısız olsa da, rekanalizasyon trombüsü vaskülarize bağ doku kitlesine çevirebilir bu ileride damar duvarı ile birleşir ve subendotelyal bir şişlik olarak kalır. Sonunda, mezenkimal hücrelerin kasılması ile orijinal trombüs yerinde sadece fibröz bir kitle kalır. Trombüsün merkezi bazen organizasyon yerine, tahminen hapsedilmiş lökosit ve trombositlerden lizozomal enzimlerin salgılanması ile enzimatik sindirime uğrar.

Klinik İlişkiler Venöz-Arteryel Trombüs

Trombüsler önemlidir çünkü arter ve venlerin tıkanmasına yolaçar ve embolinin potansiyel kaynağıdırlar. Trombüse ait hangi etkinin daha önemli olduğu trombüsün yerine bağlıdır. Venöz trombüs tıkanmanın distal kısmında ödem ve konjesyona yol açar, fakat en kötüsü akciğere embolizasyon kapasitesi ve ölüm nedeni olabilmesidir(aşağıya bakınız). Bunun aksine, arteryel trombüs embolize olabilir hatta akım yönünde doku infarktüsüne neden olabilirken örneğin koroner ve serebral damarlar gibi kritik yerlerdeki vasküler tıkanmadaki rolü klinik olarak çok daha önemlidir.

Venöz Tromboz (Flebotromboz)

Venöz trombüslerin çoğu bacağın yüzeyel veya derin venlerinde oluşur. Yüzeyel venöz trombüs genellikle safen sistemde özellikle varisler olduğunda meydana gelir. Bu gibi yüzeyel trombüsler lokal konjesyon, şişlik, ağrı ve tutulan venin seyri boyunca hassasiyet oluşturur, fakat nadirenembolize olurlar. Bununla beraber lokal ödem ve yetersiz venöz drenaj üstteki deride küçük bir travma ile deri infeksiyonuna ve varikoz ülser gelişimine zemin hazırlar. Daha büyük bacak venlerindeki veya diz ekleminin üzerinde örneğin popliteal, femoral ve ilyak venlerdeki derin trombüsler embolize olabildiklerinden daha ciddidir. Lokal ağrı ve ödem oluşturabilmelerine rağmen, venöz tıkanma kollateral köprüleyeci kanallar ile hızla aşılır. Sonuçta, derin venöz trombüs hastalarınyaklaşık %SO'sinde bütünüyle asemptomatik kalır ve sadece embolize olduktan sonra retrospektif olarak tanınırlar. Derin ven trombüsü staz veya daha önce anlatılan hiperkoagülabilite durumlarında oluşur. Kalp yetmezliği venöz dolaşımda staz için açık bir nedendir. Travma, cerrahi ve yanıklar genellikle azalmış fiziksel aktivite, damar hasarı, dokulardan prokoagülan maddelerin salınımı ve/veya azalmış t-PA aktivitesi ile sonuçlanır. Peripartum ve postpartum durumlarda trombotik eğilime katkıda bulunan birçok etki vardır; ek olarak doğum sırasında dolaşıma amniyon sıvısı girmepotansiyeli, geç gebelik ve postpartum periyod hiperkoagülabiliteile ilişkilidir. Dissemine kanserlerdegörülen gezici trombojlebit veya Trousseau sendromuolarak bilinen tromboembolik fenomenin artmış riskindenbüyük ölçüde tümöde ilişkili prokoagulanların saldırasorumludur. Spesifik klinik duruma bakmaksızınilerlemiş yaş, yatak istirahati ve immobilizasyon venözdönüş yavaşlaması ve bacak kaslarının sağına etkisinibaskılayan fiziksel aktivite azalması nedeniyle derinven trombozu riskini artırır.

Kardiyak ve Arteryel Trombüs

Ateroskleroz endotel bütünlüğünün kaybı ve anormal vasküler akış ile birlikte olduğundan trombozların en önemli başlatıcısıdır. Komşu endokardiyum hasarı ve diskinetik miyokardiyal kasılmalarla ilişkili miyokard infarktüsü durumlarında kardiyak mural trombüs oluşur. Romatirmal kalp hastalığı mitral kapak stenozuna bağlı sol atrium dilatasyonu ve atrial fibrilasyonu oluşturarak atrial mural trombüs nedeni olabilir. Kardiyak ve aortik mural trombüs tıkayıcı sonuçlara ek olarak perifere doğru da embolize olabilir. Hemen hemen tüm dokular etkilenebilir fakat kan akımının büyük kışrını aldıkları için beyin, böbrekler ve dalak başlıca hedeflerdir.

Morfoloji

Trombüs kardiyovasküler sistemde herhengi bir yerdegelişebilir (örneğin kalp odacıklarında, kapaklarda veyaarter, ven ve kapillerde). Trombüsün boyutu ve şeklikaynaklandığı yere ve nedene bağlıdır. Arteriyel veyakardiyak trombüsler tipik olarak endotelyal hasar veyatürbülans yerlerinde başlar; venöz trombüs ise tipik olarakstaz alanlarında gelişir. Trombüs alttaki vasküleryüzeye fokalolarak yapışıktır. Arteryel trombüs yapıştığınoktadan geriye doğru büyümeye eğilimli iken venöztrombüs kan akımı yönünde büyür (böylece ikisi de kalbedoğru büyümeye eğilimlidir).

Trombüsün büyüyenkısmı daha gevşek yapışmıştır bundan dolayı parçalanmaya,kopmaya ve bir emboli oluşturmaya eğilimlidir.Trombüs gros olarak (ve mikroskopik) olarak belirginolan Zahn çizgileri denen tabakalamalar gösterebilir.Soluk alanlar trombosit ve fibrin tabakalarını, koyu renklialanlar eritrositten zengin tabakaları yansıtır. Böyle çizgilersadece kan akımının olduğu durumlarda oluşantrombüsü gösterdiği için önemlidir, bunların varlığı antemortempıhtıyı postmortem dönemde oluşan tabakalanmagöstermeyen pıhtıdan ayırmada potansiyelolarakfaydalıdır. Böyle çizgiler tipik olarak venierde ve küçükarterlerde görülmez (yavaşlamış venöz akımda oluşantrombüs genellikle test tüpünde oluşmuş pıhtışlaşmışkana benzer), dikkatli inceleme genellikle düzensiz iyiseçiiemeyen tabakalanmaları açığa çıkarır.

Trombüs kalp odacıklarında veya aortlürneninde oluştuğunda mural trombüs olarak adlandırılır. Ulsereaterosklerotik plaklar ve anevrizmal genişleme aortiktrombozun öncüsü iken anormal myokardiyalkasılmalar (artimiler, dilate kardiyomyopati veya myokardinfarktüsünden kaynaklanır) veya endomyokardiyalhasar (myokardit veya kateter travması ile oluşur) kardiyakmural trombüse yol açar.Arteryel trombüsler sıklıkla tıkayıcıdır ve platelet vekoagulasyon aktivasyonu ile oluşur, tipik olarak kırılganbir platelet, fibrin, eritrosit ve dejenere lökositler ağıdırlar. Arteryel trombüsler sıklıkla aterosklerotik plağın üzerindeoluşmasına rağmen diğer vasküler hasarları (vaskülit, travma) da tutabilirler.

Venöz tromboz (flebotromboz) hemen her zaman tıkayıcıdır ve trombüs lümende uzun bir kitle oluşturur; venöz tromboz büyük oranda koagulasyon kaskadı aktivasyonun sonucudur, trombositler sekonder bir rol oynarlar. Bu trombüsler hareketsiz venöz dolaşımda oluştuğundan çok daha fazla sayıda eritrosit içermeye eğilimlidir, bundan dolayı kırmızı, veya staz trombüsü diye adlandırılır. En sık alt ekstremiteler venieri etkilenir (verıöztrombüslerin %90'1): bununla birlikte venöz trombüs üst ekstremiteler, periprostatik pleksus veya over ve uterus venierinde, bazı özel durumlarda ise dural sinüsler, portal ven veya hepatik vende de oluşabilir.

Postmortem pıhtılar bazen otopside venöz trombüsle karışabilir. Halbuki postmortem "trombüs"ler jelatinöz olup, özgül ağırlıkla eritrositlerin çöktüğü yerde koyu kırmızı renkte ve bunun üzeründeki tabakada ise sarı "tavuk yağı" görünümündedir, genellikle alttaki duvarayapışmazlar. Tersine, kırmızı trombüs farklı olarak daha serttir ve fokalolarak yapışıktır ve kesitlerde gri fibrin örgüleri görülür. Kalp kapaklarındaki trombüslere vejetasyon denir. Bakteriyelveya fungal hematojen infeksiyonlar kapak hasarına neden olabilir, devamında bunlar büyük trombotik kitlelere yol açabilirler (infektif endokardit.Steril vejetasyonlar olarak ta adlandırılan non bakteriyel trombotik endokardit hiperkoagulabilite durumlarında noninfekte kapaklarda da gelişebilir. Daha az sıklıkla, steril, verrüköz endokardit (Libman-Sacks endokarditi) sistemik lupus eritematosusta oluşabilir