Kistik Fibrozis

Amerika Birleşik Devletlerindeki 3200 canlı doğumda bir görülme sıklığı ile kistik fibrozis, beyaz ırkta en sık görülen ölümcül genetik hastalıktır. Asyalılarda ve Afrika kökenli Amerikalılarda nadirdir (Asyalılarda 31,000 ve Afrika kökenli Amerikalılarda 15,000 canlı doğumda bir).Otozomal resesif olarak kalıtılır, heterozigot taşıyıcılar hastalıktan etkilenmez. Kistik fibrozis genindeki farklı mutasyonların neden olduğu fenotipik özellikler gendeki fonksiyon kaybının dokuya özgü etkileri ve yeni tanımlanmaya başlayan hastalık "modifiye edicileri"leri nedeniyle şaşırtıcı derecede çeşitlidir.

Kistik fibrozis temel olarak ekzokrin bezler ile respiratuar, gastrointestinal ve üreme sistemleri epitelinde sıvı salgılanmasını etkileyen yaygın bir epitelyal transport bozukluğudur: Hava yolları ve pankreas kanallarında tıkanmaya neden olan koyulaşmış mukus sekresyonlar hastalığın en önemli iki klinik bulgusundan, tekrarlayan ve kronik akciğer İnfeksiyonlar ile pankreas yetmezliğinden sorumludur. Ekzokrin terbezleri yapısal olarak normal olup, hastalığın seyri boyunca böyle kalsa da, terde yüksek sodyum klorür düzeyi kistik fibroıisin karakteristik biyokimyasal anormalliğidir.

Patogenez

Kistik fibrozisteki primer bozukluk 7q3L.2'de yeralan kistik fibrozis transmembran iletim regülâtörü (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator-CFTR) geni tarafından kodlanan bir epitelyal klor kanal proteininin anormal fonksiyonudur. Mukustaki değişikliklerin klor iyonlarının taşınmasındaki bozukluğa ikincil olduğu kabul edilmektedir. Normal epitelde klor iyonlarının hücre membranından taşınması klor kanallarını oluşturan CFTR gibi transmembran proteinler aracı-lığıyla olur. CFTR genindeki mutasyonlar sonucunda epitelyal membranların klor iyonlarına geçirgenliği göreceli olarak azalır. Ancak bu bozukluğun transport fonksiyonuna etkisi dokuya özgüdür. CFTR proteininin ter bezi kanallarındaki başlıca görevi lümendeki klor iyonlarının emilimi ve sodyum emiliminin arttırılmasıdır. Ter kanallarında CFTR fonksiyonu bozulduğunda sodyum klorür ercilimi azalır ve ter hipertonik olur. Ter bezlerinin aksine, respiratuar ve intestinal epitelde ise CFTR lümene aktif klor sekresyonunun en önemli parçasıdır. Bu bölgelerdeki CFTR mutasyonları lümene klor sekresyonunun kaybı veya azalmasına neden olur.

Aktif sodyum absotpsiyonu da artar. Bu iyon değişiklikleri lümenden pasif su emilimini arttırır, mukozal hücreleri örten yüzeyel sıvı tabakasının su içeriği azalır. Ter bezlerinin aksine, respiratuar ve intestinal mukoza hücrelerinde yüzeydeki sıvı tabakasının tuz konsantrasyonunda normal kişilerle kistik fibrozisliler arasında fark yoktur. Kistik fibrozisteki respiratuar ve intestinal komplikasyonların patogenezinde yüzeydeki sıvı tabakasının izotonik fakat miktarının az olması önemlidir.Bu dehidratasyon, akciğerde mukosilier aktivitenin bozulmasına, yoğunlaşmış ve yapışkan sekresyonların birikerek hava yollarını tıkamasına ve tekrarlayan akciğer infeksiyonlarına neden olur.

CFTR geninin 1989'da klonlanmasından beri, hastalığa neden olan 800'ün üzerinde mutasyon tanımlanmış-tır. Bunlar mutasyonun gen dizisi üzerindeki yerine göre"ağır" veya "hafif' mutasyonlar olarak sınıflandırılabilir."Ağır" mutasyonlar CFTR proteininin tam fonksiyon kaybıyla ilişkilidir. "Hafif' mutasyonlarda ise protein bir ölçüde fonksiyon görebilir. CFTR genindeki en sık mutasyon S08'inci amino grup asit lokalizasyonunda fenilalanini kodlayan üç nükleotidin delesyonudur (,1F508). Bu mutasyon "ağır" mutasyonlara bir örnektir. Tüm dünyada,1F508 mutasyonu kistik fibrozis hastalarının yaklaşık %70'inde bulunmaktadır.

Kistik fibrozis otozomal resesif bir hastalık olduğundan, etkilenen bireylerde her iki allelde de mutasyon vardır. Daha sonra anlatılacağı gibi,iki alleldeki mutasyonların birleşimi fenotipi ve organa özgü bulguları etkilemektedir. "Tek gen-tek hastalık"olarak tanımlanan hastalıklar içinde en iyi bilinen örneklerden biri olmakla birlikte, kistik fibroziste CFTR dışındaki bazı genetik modifiye edicilerin organlara özgü bulguların sıklığını ve ağırlığını belirlediğine ait bulgular giderek artmaktadır.

Mikroorganizmaların fagositozuyla ilişkili, bağışıklıkta önemli rol oynayan mannoz bağlayıcı lektin burada bahsedilen genetik modifiye edicilere örnek olarak verilebilir. Bir veya iki mannoz-bağlayıcı lektin allelindeki polimorfizmler sonucunda ortaya çıkan düşük protein düzeyleri son-dönem akciğer hastalığı riskini üç kat arttırmakta ve kistik fibrozis zemininde gali-şen kronik bakteriyel infeksiyonlarla hayatta kalımı azaltmaktadır.

Morfoloji

Kistik fibrozisdeki anatomik değişiklikler çok çeşitlidir.Hangi bezlerin etkilendiğine ve bunların tutulumunun şiddetine bağlıdır. Pankreas bulguları hastaların %85-90'ında mevcuttur. Hafif vakalarda sadece küçük kanallarda mukus birikimi ve ekzokrin bezlerde hafif genişleme olabilir. Hastalığın daha ilerlemiş durumlarında, genellikle daha büyük yaştaki çocuklar ve adolesanlarda,artık kanallarda tıkaçlar mevcuttur, ekzokrin bezlerde atrofi ve progresif fibrozis gelişir. Pankreasın ekzokrin sekresyonlarının kaybı yağ absorpsiyonunu bozar. Bunun sonucunda gelişen A vitamini eksikliği de biriken mukus sekresyonlarına bağlı hasar görmüş olan, pankreas kanallarını döşeyen epitelin skuamöz metaplazisine katkıda bulunur. Kalın, yapışkan mukus tıkaçları bebeklerin ince barsallarında da görülebilir, mekonyum ile umu adı verilen ince barsak obstrüksiyonuna neden olabilir.

Akciğer bulguları kistik fibrozisin en ağır komplikasyonlarıdır (Şekil 7-31). Bunlar submukozal bezlerin yapışkan mukus sekresyonlar ile hava yollarının obstrüksiyonu ve infeksiyonu ile ortaya çıkmaktadır. Mukus salgılayan hücrelerin belirgin hiperplazi ve hipertrofisine bağım olarak bronşiyollar kalın bir mukus ile doludur, genişlemiştir. Eklenen enfeksiyonlar ağır kronik bronşit ve bron-şiyektaziye neden olur. Sıklıkla akciğer apsesi ortaya çıkar. Staphylococcus aureus, Haemophilus influenza ve Pseudomonas aeruginosa akciğer infeksiyonlarından sorumlu en sık mikroorganizmalardır. Bir başka: pseudomonad olan Burkholderia cepacia'nın görülme sıklığı da giderek artmaktadır. Bu fırsatçı bakteri infeksiyonu özellikle önemlidir ve çoğunlukla fulminan hastalıkla ilişkilidir.

Karaciğer tutulumu da aynı temel mekanizmayı yansı-tır. Safra kanalikülleri müsinöz rnateryalle doludur, buna duktüler proliferasyon ve portal inflamasyon eşlik eder.Karaciğer biyopsilerinde yağlanma sık rastlanan bir bulgudur. Zaman içinde siroz gelişir, yaygın nodülarite ortaya çıkar. Bu şekilde ağır karaciğer tutulumu vakaların sadece %5'inde gelişmektedir. Erişkin yaşa ulaşan erkek hastaların %95'inde azospermi ve infertilite görülmektedir. Bilateral vas deferens yokluğu bu hastalarda sık bir bulgudur; bazı hastalarda CFTR mutasyonunu düşündüren tek bulgu bu olabilir.

Klinik Seyir

Kistik fibrozis semptomları çok büyük farklılıklar göstermektedir. Hastalık hafiften ağıra kadar değişik şiddette görülebilir, başlangıç doğumda olabilir veya yıllar sonra ortaya çıkabilir, tek bir organ veya birçok organ etkilenebilir. Vakaların yaklaşık %5- Lok adarı doğumda veya doğumdan kısa bir süre sonra mekonyum ile us atağı ile doktora başvurmaktadır. Hastaların büyük çoğunluğunda (%85-90) ekzokrin pankreas yetmezliği olmaktadır; bu her iki allelde de ağır CFTR mutasyonları (t1F508/ t1F508 gibi) ile ilişkilidir. Hastaların % 10- 15' inde ise bir ağır ve bir hafif veya iki hafif CFTR mutasyonu vardır; bunlar pankreas enzim tedavisi gerektirmeyecek ölçüde ekzokrin parıkreas fonksiyonuna sahip hastalardır (pankreas-yeterli fenotip). Pankreas yetmezliği protein ve yağ malabsorpsiyonu ve artmış fekal kayıp ile ilişkilidir.

Bu hastalarda hayatın ilk yılında bol miktarda ve pis kokulu gayta, abdominal distansiyon, kilo alma güçlüğü gibi malabsorpsiyon bulguları ortaya çıkar. Yağ absorpsiyonundaki bozukluk yağda eriyen vitaminlerin eksikliğine neden olacağından A, D veya K vitamini eksikliği bulguları görülür. Hipoproteinemi yaygın ödeme neden olacak kadar şiddetli olabilir. Persistan ishal kistik fibrozisli çocukların % LO kadarında rektal prolapse neden olur. Pankreas-yeterli fenotipi olan hastalarda genellikle diğer gastrointestinal komplikasyonlar da görülmez,genellikle bu hastalarda büyüme ve gelişme normaldir.Pankreas yetmezliği olan hastaların bir kısmında tekrarlayan karın ağrısı ve yaşamı tehdit eden komplikasyonlarla giden "idiopatik" kronik pankreatit görülür.Kronik öksürük, persistan akciğer Enfeksiyonlar,obstrüktif akciğer hastalığı ve kor pulmonale Amerika Birleşik Devletlerindeki kistik fibrozis merkezlerinde takip edilen hastalardaki en sık ölüm nedeni olan kardiyorespiratuar komplikasyonlardır; hastaların yaklaşık %80' inde görülür. 18 yaşına gelen klasik kistik fibrozisli hastaların %80'inde P. aeruginosa, %3,5‘inde B. Cepacia mevcuttur.

Staphylococcus için kullanılan prof laktik antibiyotik tedavisi birçok hastada dirençli Pseudomonas suçlarının olmasına neden olmuştur. Kistik fibrozis hastalarının %10-25'inde tekrarlayan sinonaral polipler görüldüğünden, bu bulgu saptanan çocukların terde klor testinin yapılması gereklidir. Belirgin karaciğer hastalığı kistik fibrozisin seyrinde geç dönemde ortaya çıkar. Daha önceleri pulmoner ve parıkreatik tutulurcun gölgesinde kalınış olan karaciğer hastalığı, bu hastalarda artık uzayan yaşam süresi ile birlikte daha çok dikkati çekmektedir. Kardiyopulmoner ve transplantasyona bağlı komplikasyonlardan sonra, karaciğer hastalığı kistik fibrozisteki en sık üçüncü ölüm nedenidir.

Vakaların çoğunda kistik fibozis tanısı terdeki yüksek elektrolit konsantrasyonu, sinopulmoner hastalık ve gastrointestinal bulgular gibi karakteristik klinik bulgular veya aile öyküsü ile konmaktadır. Çoğunlukla anneler çocuklarının terinin tuzlu olmasını fark ederek tanıyı koyarlar. Kistik fibrozis tanısı için altın standart CFTR geninin sekanslaşmasıdır. Klinik bulguları ve/veya aile öyküsü ile kistik fibrozis düşünülen bir hastada genetik inceleme yapılmalıdır. Günümüzdeki tedavi yaklaşımları sonucunda daha fazla hasta erişkin yaşlara kadar hayatta kalmaktadır. Beklenen yaşam süresi ortanca 30 yıla ulaşmıştır Ye daha da uzamaya devam etmektedir. İnsanlarda gen tedavisi ile ilgili klinik deneyler henüz çok ilerlememiş olmakla birlikte, milyonlarca kistik fibrozis hastası için önemli bir gelişmedir.