Konjenital Anomaliler

Konjenital anomaliler doğumda mevcut olan yapısal bozukluklardır. Ancak bunların bir kısmı, kardiyak ve renal anomalilerde olduğu gibi, belli bir yaşa kadar klinik belirti vermeyebilir. Daha sonra da anlatılacağı gibi, konjenital terimi doğumsal defektlerde genetik bir temeli göstermez ama ekarte de etmez. Yenidoğanların yaklaşık %3'ünde kozmetik ya da fonksiyonel önemi olan majör mal formasyonların olduğu tahmin edilmektedir.Bu malformasyonlar infant mor kalitesinin önde gelen nedenidir. Bunun yanı sıra, hayatın ilk yılları boyunca da hastalık, sakatlık ve ölümlerin önemli bir nedeni olmaya devam eder. Konjenital mal formasyonların etiyoloji ve patogenezini anlatmadan önce, morfogenezdeki hataları tanımlamakta kullanılan bazı terimlerin açıklanması gereklidir.

• Malformasyonlar morfogenezdeki primer hataları temsil eder. Diğer bir deyişle, iç faktörlere bağlı bir anormal gelişimsel süreç vardır. Genellikle multifaktöryeldir, tek bir gen veya kromozom defekti ne bağlı değildir. Bunlar birkaç değişik şekilde olabilir. Bezilen konjenital kalp hastalıkları gibi tek bir sistemi etkilerken, diğer hastalarda birçok organ ve dokuyu etkileyen birden fazla mal forma yon birarada olabilir.

• Disrüpsiyon başlangıçta normal olarak gelişmiş olan bir organ veya vücut bölgesinin ikincil olarak bozulmasıdır. Malformasyonun aksine, disruption morfogenezdeki dış faktörlere bağlı bir bozukluktur. Amniyonun yırtılması sonucu meydana gelen bantların gelişmekte olan fetusu sarması, sıkıştırma ı veya bazı kısımlarına yapışmasını ifade eden amniyotik bantlar disrüpsiyon için klasik bir örnektir. Daha sonra anlatılacağı gibi, çeşitli çevresel ajanlar disrüpsiyona neden olabilir. Buradan da anlaşılacağı gibi disrüpsiyon kalıtsal değildir, sonraki gebeliklerde tekrarlama riski yoktur.

• Deformasyonlar da disrüpsiyon gibi gelişimdeki dış faktörlere bağlı gelişir, morfogenezdeki bir hatadan olmaz. Oldukça sık rastlanan problemlerdir, yenidoğan bebeklerin yaklaşık %2'sinde değişik derecelerde deformasyon mevcuttur. Deformasyonun patogenezindeki başlıca olay büyümekte olan fetusun anormal biyomekanik güçlerle lokal veya genel olarak baskıya maruz kalması ve bunun sonucunda çeşitli yapı-sal anormalliklerin ortaya çıkmasıdır. En sık nedeni uterus basısıdır. Gebeliğin 35-38. haftalarında fetus büyük bir hızla büyürken, uterus buna uyum sağlayamaz. Normalde bir tampon görevi gören amrıion sıvı-sının miktarı da göreceli olarak azalır. Böylece normal fetus bile bir miktar uterus basısıyla karşılaşır. İlk hamilelik olması, küçük uterus, uterus malformasyonu (bikornu utenıs gibi) ve leiomyomlar gibi anneye bağlı faktörler de fetusun basıya maruz kalma riskini arttım. Bunların yanı sıra, çoğul gebelik, oligohidramnios ve anormal fetal prezentasyon gibi fetusa ait faktörlerde önemlidir.

• Sekans, organogenezdeki tek bir lokalize hatanın ikincil etkileri sonucu ortaya çıkan birden çok konjenit al anomaliye verilen isimdir. Olayı başlatan bir malformasyon, deformasyon veya disrüpsiyon olabilir. Buna en iyi örnek oligohidramnios (veya Potter) sekansıdır. Oligohidramnios amniyon sıvısının azalması olup, birbirinden bağımsız çeşitli maternal, plasental veya fetal anormallikler sonucu gelişebilir. Amniyon rüptürüne bağlı gelişen kronik amniyon sıvı sızıntısı, maternal hipertansiyon veya ağır toksemi sonucu gelişen uteroplasental yetmezlik ve fetusta renal agenezi (amniyon mayisinin başlıca öğesi fetusun idrarı olduğundan) oligohidrarnnios nedenlerindendir.

Belirgin oligohidramnios sonucunda fetusun sıkışması, basıya maruz kalması, yenidoğan bebekte yüzde düzleşme ve el ve ayaklarda pozisyon anormallikleri görülen klasik bir fenotipe neden olur. Kalça çıkığı olabilir; göğüs kafesi ve akciğer gelişimi bazen yaşamla bağdaşmayacak kadar ağır etkilenebilir. Eğer olayı başlatan durum ile ortaya çıkan defektler arasında bir embriyolojik bağlantı kurulamazsa, sekans yanlışlıkla malformasyon sendromu ile karıştırılabilir.

• Malformasyon sendromu morfogenezde olayı baş-latan tek bir hata ile açıklanamayan birkaç defektin birlikte olmasıdır. Sendromlara çoğunlukla aynı anda birkaç dokuyu etkileyen tek bir neden (viral infeksiyon veya spesifik bir kromozomal anormallik gibi) yol açar. Yukarıda verilen tanımlara ek olarak, organa özgü malformasyonlar için kullanılan bazı genel terimlerde vardır. Ageneri bir organ veya onun kalıntısının hiç olmamasıdır. Apıazi ve hipoplazi ise organ gelişiminin tam veya iyi olmamasıdır. Atrezi barsaklar ve safra kanalları gibi lümeni olan iç organ veya kanalların açıklığının olmamasıdır.

Etyoloji

İnsanlarda mal formasyonların bilinen nedenleri genetik, çevresel ve multifaktöryel olarak üç ana grupta toplanabilir. Ancak hemen yarısında bilinen bir neden yoktur. mal formasyonların genetik nedenleri genetik hastalıkların daha önce verilen tüm mekanizmalarını kapsamaktadır. Aslında bütün kromozomal sendromlar konjenital malformasyonlarla ilişkilidir. Örnek olarak Down sendromu ve diğer trizomiler, Turner sendromu ve Klinefelter sendromu verilebilir. Kromozomal hastalıkların çoğu gametogenez sırasında ortaya çıktığından, ailesel değildir. Mendelian kalıtımla karakterize olan tek-gen mutasyondan da önemli malformasyonlan nedeni olabilir. Örneğin, holoprosensefali insanlarda ön beyin ve yüzün orta hattında görülen en sık gelişimsel anomalidir. Bu vakaların bir kısmında morfogenezde rol oynayan sonic hedgehog geninde mutasyonlar saptanmıştır. Benzer şekilde, sonic hedgehog sinyal iletimindeki ileri basamaklardan biri olan GLI3'teki mutasyonlar da parmaklarda yapışıklık (sindaktili) veya fazla parmak (polidaktiZi) gibi parmak anomalilerinde gösterilmiştir.

Annenin hamilelikte maruz kaldığı viral infeksiyonlar, ilaçlar ve radyasyon gibi çevresel etkenler de fetal malformasyonlara neden olur. Burada malformasyon terimi biraz daha geniş kapsamlı olarak kullanılmıştır, aslında teknik olarak bakıldığında bu anomaliler disrüpsiyondur. Tablo 7-9' da verilen viral infeksi yönlerden rubella (kızamıkçık) 19. yüzyıl ve 20. yüzyılın ilk dönemlerinde önemli bir sorundu. Ancak artık materyal rubella ve bunun sonucu olarak ortaya çıkan rubella embriyo patisi gelişmiş ülkelerde aşılama ile ortadan kalkmıştır. Çeşitli ilaçlar ve kimyasalların da teratojenik olduğu düşünülmektedir ancak konjenital mal formasyonların sadece % l ' den azı bu etkenlerle ortaya çıkmaktadır. Bunlar arasında talidomid, alkol, antikonvülzanlar, warfarin (oral antikoagulan) ve ağır akıre tedavisinde kullanılan 13-cisretinoik asit sayılabilir. Örneğin, eskiden Avrupa' da yatıştırıcı ilaç olarak kullanılan, günümüzde anti-anjiogenik özellikleri ön plana çıkan talidomid, %50-80 gibi çok yüksek oranlarda ekstremite mal formasyonuna neden olmaktadır. Günümüzde belki de en yaygın kullanılan madde olan. Alkol, önemli bir çevresel teratojendir.

Etkilenen infantlarda prenatal ve postnatal büyüme geriliği, mikrosefali, kısa palpebral fissür, maksiller hipoplazi gibi yüz anomalileri ve psikomotor bozukluklar görülmektedir. Bu bulguların tümüfetal alkol sendromu olarak adlandırılmaktadır. Sigara içimiyle alınan nikotinin teratojen olduğu henüz kesin olarak gösterilememiş olmakla birlikte, hamilelikte sigara içen annelerin bebeklerinde spontan düşükler, prematür doğum ve plasental anomaliler yüksek oranda görülmektedir. Bu bebeklerde sıklıkla düşük doğum ağırlığı ve ani bebek ölümü sendromuna yatkınlık olmaktadır. Bu bilgiler ışığında, hamilelikte nikotin alımından kaçınmak gerekmektedir. Materyal nedenler arasında. diabeıes mellitus sık olarak görülmektedir. Antenatal ob tetrik takip ve kan şekeri kontrolundaki ilerler nelere rağmen diabetik annelerin bebeklerindeki majör malformasyon sıklığı birçok seride hala %6- 10 arasındadır. Annedeki hipergliseminin neden olduğu fetustaki hiperinsülinizm fetal makrozomiye (organomegali ve vücutta artını yağ ve kas kitlesine) neden olur. Kardiyak anomaliler. nöral tüp defektIeri ve diğer santral sinir sistemi malformasyonlan diabetik embriyopatide görülen bazı majör anomalilerdendir.

Multifaktöryel kalıtım, çevresel etkenlerin iki veya daha fazla genle etkileşimini göstermekte olup, konjenital mal formasyonların en genetik nedenidir. Yarık dudak ve damak, nöral tüp defektıeri gibi sık görülen malformasyonlar bu grupta yer alır. Multifaktöryel kalıtımda çevresel faktörlerin etkisinin güzel bir örneği perikonsepsiyonel dönemde folik asit algınıyla nöral tüp defekti insidansının belirgin olarak azalmasıdır. Multifaktöryel hastalıkların tekrarlama riski ve kalıtım şekli bu bölümde daha önce anlatılmıştır.

Patogenez

Konjenital mal formasyonların patogenezi karmaşık olup, hala tam olarak anlaşılamamıştır. Ancak etyolojik ajan ne olursa olsun, etyolojide gelişimsel patolojinin iki temel ilkelesi geçerlidir:

• Malformasyonun oluşması ve tipi üzerinde prenatal etkenin zamanlaması önemli bir etkiye sahiptir. İnsanda intrauterin gelişim iki evreye bölünebilir: gebeliğin ilk dokuz haftasını kapsayan embriyonik dönem ve doğuma kadar süren fetal dönem. Döllenmeden sonraki ilk üç haftada (erken embriyonik dönemde) zararlı etken ya ölüm ve düşüğe neden olacak kadar çok hücreye zarar verir, ya da çok az sayıda hücreye zarar verir ve embriyo herhangi bir gelişimsel defekt olmaksızın iyileşir. Üçüncü ve dokuzuncu haftalar arasında teratogeneze aşırı derecede yatkın olan embriyonun en fazla duyarlı olduğu dönem dördüncü ve beşinci haftalardır. Germ hücre tabakalanandan organ oluşumu bu dönemde gerçekleşmektedir. Organogenezi takip eden fetal dönemde ise organlarda büyüme ve olgunlaşma olur, teratojenler olan duyarlılık büyük ölçüde azalmıştır. Ancak bu dönemde fetus büyüme geriliğine ve gelişmiş olan organlarına olabilecek hasarlara duyarlıdır. Dolayısıyla, aynı teratojen gebeliğin farklı dönemlerinde farklı etkiler yaratabilir.

Örneğin, rubella gibi viral infeksiyonlar gebeliğin ilk üç ayında gelişimi bozarak disrüpsiyona neden olur, ancak gebeliğin daha sonraki dönemlerindeki viral infeksiyonların sonucu, inflamasyonun eşlik ettiği doku hasarıdır (aşağıdaki Perinatal İnfeksiyonlar kısmına bakınız. Annenin teratojenik etkene maruz kalma zamanı yenıdeganda veya ab örtü ınatcryalindeki dısrupstyon pateminden tahmin edilebilir. Örneğin, bir teratojene sekonder gelişen ventriküler septal defektte teratojene gebeliğin 6. haftasından önce maruz kalmmış olmalı-dır çünkü ventriküler septum bu haftada kapanır.

• Morfogenezi düzenleyen genler teratojenlesin hedefi olabilir. İnsanlarda malformasyonlara neden olan tek gen mutasyonlarının rolü giderek daha iyi anlaşılmaktadır. Dolayısıyla, gelişimsel olayları kontrol eden genleri n fonksiyonlarının da teratojenler tarafından etkilenmesi şaşırtıcı değildir. Örneğin homeobox (HOK) genleri adı verilen bir grup gen, diğer bazı genlerin transkripsiyonunu düzenler. Deney hayvanlarında HOX geninin ekspresyonunu değiştiren ajanların malformasyonlara neden olduğu bilinmektedir. Örneğin, ağır akne için retinoik asit ile tedavi edilen annelerden doğan bebeklerde santral sinir sistemi, kalp ve yüz defektIeriyle karakterize olan rennoik a sit eınhriyopatisi görülür.

Hayvanlarda retinoik asit verilmesinin HOX geni ekspresyonu üzerine etkileri gösterilmiştir; retinoik asit embriyo patisindekine çok benzeyen yapısal konjenitalınla formasyonlar yapınmaktadır. Birçok diğer teratojende (antikonvülzan sodyum valproat'ta olduğu gibi) etkilerini HOX geni ekspresyonu üzerinden gerçekleştirir.