Dirençli olgularda tedavi yaklaşımları

Klinik araştırmalar antidepresan ilaçlarda tolerans sorunu göstermeyenlerde genel yanıt olasılığını %60-80 olarak vermekte dir. Ancak bu çok yanıltıcı olabilir. Birçok araştırmada, başlangıç düzeyine göre belirtilerde %50 veya daha fazla düzelme tedaviye yanıt olarak değerlendirilmektedir. Gerçekte bu kadarlık bir düzelme tedaviye yanıt anlamına gelebilir, ancak bu kadar düzeldiği halde depresyon tanı ölçütlerini karşılayan birçok olgu bulunmaktadır. Bu tür çalışmalarda önemli miktarda olgu da çalış- ma dışı kalmaktadır. Bu tür klinik araştırmalarda araştırma dışı kalma olasılığı %20 kadar verilmektedir. Bu bilgiler bize pratikte yanıt olasılığının daha düşük olduğunu göstermektedir. Diğer önemli bir konu da bu klinik araştırmaların sınırlı süre yapılmış olmasıdır. Bu sürede yanıt alınmadığı halde daha uzun sürede aynı ilaçla yanıt alınan olgular da olabilmektedir. Uzun sü reli izleme çalışmaları bir yıl içinde iyileşme oranını %67 olarak vermektedir. Direnç kavramının tanımında bilim adamları arasında görüş birliği bulunmamaktadır. Örneğin bazıları, bir antidepresan ilacı en yüksek dozunda en az 8 hafta süre ile kullandığı halde yanıt ver meyen olguları mutlak direnç olarak tanımlamaktadırlar. lmipramin için bu doz 300 mg/gün'dür. Diğer bazıları ise 3 ayrı yönteme yanıtsızlığı (iki antidepresan monoterapi, bir tane de kombinasyon) direnç olarak tanımlamaktadırlar.

Başkalarına göre ise standart antidepresan tedaviye yanıt ver meyen veya yanıtı sürdürmeyen. tıbbi bir nedene veya ilaca bağlı olmayan major depresyon olguları dirençli olgular olarak tanımlanmaktadır. Ancak standart antidepresan tedavinin tanımı konusunda görüş birliği bulunmamaktadır. Aşağıda konu ile ilgili kavramların tanımları verilmiştir: Relaps, niiks: Remisyon dönemindeki yinelemelerdir. Düzelmeden sonraki 2 ay içinde olur. Rekiirens, yineleme: Yeni bir atağı ifade eder. Düzelmeden sonra 4-6 ay geçtikten sonraki yinelemelerdir. Tedaviye yanıtsızlık: Tedavi planını değiştirmeyi gerektirecek kadar belirgin rezidüel depresyon belirtileri vardır. Bu durum Hamilton Depresyon Değerlendirme Ölçeği'nde (HRSD) %SO'den daha az bir düzelmeye karşılık gelmektedir. Tedaviye yanıt: Tedavi planını değiştirmeyi gerektirmeyecek düzeyde düzelmenin olması. HRSD'de %SO'den daha fazla bir düzelmeye karşılık gelmektedir. Remisyon: En az iki hafta süre ile asemptomatik kalma. Iyileşme (reeovery): 6 veya daha fazla hafta remisyon. Göreeeli tedaviye direnç (relative treatment resistance): Uygun doz ve süreye karşın yanıt alamama. Mutlak direnç: Bir tedavi yöntemine en yüksek doz ve yeterli süreye karşın yanıt alamama. lmipramin için bu doz 300 mg/gün, süre ise 6 haftadır.

Refrakter depresyon: Farklı gruplardan en az iki ilacı uygun doz ve süreyle kullanmaya karşın yanıt alamama. Uygun doz: Üreticinin önerdiği en yüksek doza yakın doz. Bu doz yaşlılarda daha düşüktür. Uygun süre: En az 3 haftası uygun dozda olmak üzere 4 hafta süre ile ilacın kullanımı. İlacı tolere edememe: İdiosinkratik bir olay veya yan etkilere bağlı olarak uygun doza çıkarnama veya bu dozda tedaviyi sürdürememe. Tedaviye direnç konusunda diğer bir yaklaşım da direnci aşa malar halinde gruplandırmaktır. Aşağıda bu konuda bir yaklaşım özetlenmektedir: Stage I: Antidepresanlardan en az birine uygun tedaviye karşın yanıt vermeme,

Stage II: Stage i + ilkinden farklı bir gruptan ikinci bir antidepresana da yanıt vermeme, Stage III: Stage II + uygun trisiklik antidepresan tedavisine de yanıt vermeme,
Stage IV: Stage III + uygun monoamin oksidaz inhibitörü tedavisine de yanıtsızlık,
Stage V: Stage IV ve bilateral EKT'ye de yanıtsızlık.
Antidepresan tedaviye yanıt alınamaması durumunda olasılıklar:
• Tanı yanlışlığı
• Kan düzeyinin düşüklüğü
• Uygun olmayan tedavi
• Fiziksel hastalıklar
Subklinik hipotiroidi
Gastrointestinal sistem bozukluklarına bağlı emilim bozukluğu
Tanı konmamış malign durumlar
Süregen böbrek yetmezliği
Depresyonun demans ile birlikte olması
Otoimmun hastalıklar
lnfluenza
Aynı anda ilaç kötü kullanımının varlığı
• Sosyal desteklerin yetersizliği
• İlacı almama
Yan etkiler nedeni ile
Tedavi ile ilgili bilgi eksikliği
İlaç tedavisine karşı tutumlar
İlacın maliyeti
Tedavi planının karmaşıklığı
• Daha önce tedaviye yanıt alınamamış olması
• İndeks atağın yinelemesi
• Distimi
• Depresyon atağının süresi
• İkincil depresyon
• Aynı anda diğer psikiyatrik durumların varlığı
Madde kullanımı
Kişilik bozukluğu
Sanrılı bozukluklar
Obsesif kompulsif bozukluk
Panik bozukluğu
Yaygın anksiyete bozukluğu
Yeme bozukluğu
• Hekimle ilgili olarak
Hastayı tolere edememe
Hastadan kaçma
Disfori
Öfke
• Sorunları bir kişilik sorunu gibi ele alma (DSM tanı sistemine göre II. eksen tanısı koyma eğilimi veya tanıyı değiştirme eğilimi)
Terapötik etkiyi arttırma yöntemleri Goldberg ve Kocsis (1996) 400 hekimle anket yöntemi ile özgül serotonin geri alım engelleyicileri kullanımında yinelemeleri araştırmışlardır. Yanıt veren 114 hekimin yanıtları değerlendirilmiştir. Alınan yanıtlara göre hekimlerin bu durumda aldıkları önlemler özetlenmiştir. Bu yöntemler aşağıda açıklanmıştır. yanıt kaybı hakkında hekimlerin görüşleri gösterilmektedir. Etki düzeneği farklı bir ilaca geçmek ya da etki düzeneği aynı farklı bir ilaçla değiştirmek: Bir trisiklik ilaca yanıt alınamadığında, diğerine geçildiğinde yanıt olasılığı %9-30 kadardır. Oysa trisikliklerden MAOI ve SSRI'lara geçildiğinde yanıt olasılığı %43-75 kadardır. SSRI'lardan birinden diğerine geçişte yanıt olasılığı yeterince araştırılmamıştır. Bir ilacı tolere edemeyen veya yanıt vermeyen bir olgunun diğeri ni tolere etmesi veya yanıt vermesi mümkündür. Bu nedenle yanıt alınamadığında ila cı değiştirmek uygun bir yaklaşımdır. Bireyler arasında metabolik farklar nedeni ile çok yüksek doz veya çok düşük doz kullananlarda tedaviye yanıt alınabilmektedir. İkinci ilaca geçerken ilaç farklı gruptan seçilmelidir. Örneğin ilk ilaç noradrenerjik ise ikincisi serotanerjik olmalıdır. Ancak bu yöntem kesin sonuç vermeyebilir. Uygun ilaç seçimi ancak deneme yanılma yolu ile olmaktadır. Psikotik depresif olgular genellikle tek ilaçtan yararlanmaz. Antidepresanlarla antipsikotiklerin birlikte kullanımı veya EKT'den yararlanırlar. Amoksapinin psikotik depresyonda diğerlerinden üstün olduğu ileri sürülmektedir. Bu ilacın aktif metabolitinin antipsikotik etkisi vardır. Aynı anda panik belirtileri gösterenlerde antidepresan ilaçlar benzodiazepin lerle kombine edilebilir veya yalnızca özgül serotonin geri alım engelleyicileri kullanılabilir.

Terapötik etki, tedaviye diğer bir ilacın eklenmesi ile de arttırıla bilir. Özgül serotonin geri alım engelleyicilerine heterosiklik anti depresan ilaçları eklemek, heterosiklik bir ilaç kullanan olguya özgül serotonin geri alım engelleyicilerinin eklenmesi de uygun seçeneklerdir.

Doz artımı
Kan düzeyi terapötik pencere altında ise bu yöntem etkili olur

Doz azaltılması
Terapötik pencere aşılmışsa bu yöntem işler. Nortriptilin, desipramin, amitriptilin ve imipraminde plazma konsantrasyonu ile terapötik yanıt arasında güçlü bir ilişki bulun maktadır. Nortriptilinde klinik etki ile plazma konsantrasyonu arasında bir aralık sözkonusudur. Optimum düzey 50- 170 ng/rnl'dir. Bu aralıkta major depresyon olgularının %70'i tam remisyon gösterir. Desipraminde terapötik pencere 100-165 nglml'dir. Bu aralıkta remisyon oranı %59, bu aralık dışında %20'dir. Amitriptilinde terapötik pencere sözkonusudur. Optimum doz aralığı 75-175 ng/ml'dir. Bu sınırda remisyon aranı %48, bu dozun dışında ise %29'dur. İmipraminde erişkinlerde antidepresan yanıt ile kan düzeyi arasında çizgisel bir ilişki vardır. Çocuklarda ise bir terapötik aralık tan söz edilmektedir. Metaanalitik ölçümlerde imipramine opti mum yanıt için sınır, merkezi sinir sistemi ve kardiyotoksik sınıra yakın bulunmaktadır. Bu nedenle bu ilaçta üst sınır, yan etki nedeni ile konmaktadır.
Özgül serotonin geri alım engelleyicilerinde plazma düzeyleri ile antidepresan etkinlik arasında bir ilişki bulunmamaktadır. Trombositler model alınarak yapılan çalışmalarda serotonin geri alımının engellenmesi için bir doygunluk söz konusudur. Başlangıçta serotonin geri alımı engellenmesi düşük olmakta, sis temin doyması ile en yüksek düzeye ulaşmaktadır. Düzenek doy duktan sonra yüksek doz ilaç kullanımı yan etkileri arttırmakta ve ek bir terapötik yarar sağlamamaktadır. Ancak doygunluk sağlayan doz bireysel farklılık gösterebilir.

Lityum ekleme
Lityum serotoninin presinaptik salınımını arttırır. Böyle bir kombinasyonda yanıtın kısa sürede çıktığı kabul edilmekle birlikte iki haftaya dek uzayabilir. 600-1200 mg/gün (004-0.8 mmol/lt) genellikle yeterli olmaktadır. Lityum karbonatın antidepresan etkinliği konusunda tam bir görüş birliği yoktur. Unipolar olgularda tek başına koruyucu etkisi yoktur. Birçok dirençli olgu antidepresan tedaviye lityum eklen mesine yanıt vermektedir. Kontrollü çalışmalarda lityumun, trisik likler ve MAOI'ye yanıtı arttırdığı kanıtlanmıştır. Çoğu kez düşük doz lityum yeterli olmaktadır. Bazı yineleyen depresyon olguların da lityum ve antidepresan kombinasyonu yüksek oranda koruyu culuk sağlayabilir. Bu kombinasyonda terapötik etkinin serotonerjik iletirnin artması ve fosfatidil inozitol yolunun modülasyonu ile sağlandığı kabul edilir. Karbamazepin veya valproat ekleme Karbamazepin, 200-600 ıng/gün dozunda, tek başına veya sik lik antidepresanlar veya monoamin oksidaz inhibitörleri ile birlik te antidepresan etki göstermektedir. Buna ek olarak karbamazepin, impulsif davranışları ve yineleyen depresif dönemleri olan olgular da, lityumun kullanılamadığı veya tolere edilemediği durumlarda özellikle önerilmektedir. Valproat eklemek de karbamazepine ben zer şekilde terapötik etkiyi arttırabilir. Ancak bu konudaki bilgile rimiz daha azdır. Tiroid hormonu ekleme Tedaviye 25 -50 ug dozunda T3 eklendiğinde yanıtın arttığına ilişkin birçok yayın vardır. Tedavi öncesi tiroid işlevleri normal bulunan olgular için de bu geçerlidir. Olgularınçoğunda yanıt alındıktan sonra birkaç hafta içinde T3 kesilebilir. Bu durumda sık lıkla yineleme olmaz. Bazı olgularda uzun süre bu kombinasyona devam etmek gerekebilir. Tiroid hormonlarının aynı anda başlan ması durumunda kadınlarda yanıt hızlanmaktadır. Tiroid hormon ları, noradrenerjik reseptör duyarlılığını değiştirerek, noradrenerjik iletirnin etkinliğini arttırarak ve gizli tiroid bozukluğunu düzel terek etki eder.

Buspiron ekleme
Antidepresan tedaviye buspiron eklemek antidepresan etkiyi arttırır. Bu etki hem heterosiklik antidepresanlar hem de özgül serotonin geri alım engelleyicileri için geçerlidir. Terapötik etkinin ortaya çıkışı genellikle ilk 48-72 saat içinde olmaktadır. Buspiron bu etkiyi serotonerj ik iletimi arttırarak yapar. Bu kombinasyonda serotonin sendromu belirtileri nedeni ile ciddi tolerans sorunu yaşanabilmektedir. Serotonin sendromu belirtileri de verilmiştir. Buspiron kısmi S-HTıAagonistidir. Ayrıca metabolitiaracılığı ile Uz antagonist etki yapar. Bu belirtilerin rahatsız edici olması halinde bir serotonin antagonisti olan siproheptadin yararlı olabilir. Benzodiazepinler, metiserjid ve propranolol da kullanılabilir. İlacın serotonerj ik etkisi az olan bir başka ilaçla değiştirilmesi de bir başka çözüm olabilir. Bu sendrom, güçlü serotonin geri emilim inhibitörleri ile S-HT öncüllerinin birlikte kullanımında daha sık görülür.

Bazı soğuk algınhğı ilaçlarının bileşimine giren dekstrometor fan ve psödoefedrin de serotonin kan düzeyini arttırarak serotonin sendromuna neden olabilir. Pindolol seçici S-HT ıA antagonistidir. Bu özelliği ile terapötik etkiyi arttırır. Benzodiazeptnlerin eklenmesi Bazı olgular bu kombinasyondan dramatik biçimde yararlanırlar. Antipsikotiklerin eklenmesi Terapötik etkinin artmasında antipsikotik ilaçların bunaltı ve ajitasyon üzerindeki etkilerinin rolü vardır. Ajitasyonu güçlü bir biçimde önler. Bazı fenotiyazinler trisiklik metabolizmasını azal tarak antidepresan etkiyi arttırır. Antipsikotik eklemek için has tanın psikotik olması zorunlu değildir. Ancak psikotik depresyonlarda özellikle önerilir. Antidepresan tedaviye uyarıcıların eklenmesi (metilfenidat ve amfetamin gibi) Bu konu yeterince araştırılmamıştır. Bazı olgularda etkin olabilmektedir. Tedaviye rezerpin eklenmesi veya tedavi öncesi parenteral rezer pin verilmesi yanıt olasılığını arttırır. Bu yöntem postsinaptik reseptör duyarlılık değişiklikleri ve rezerpinin antipsikotik etkisi ile açıklanmaktadır. Bilindiği gibi rezerpin beyinde monoamin depolarını boşaltır. Kadınlarda tedaviye östrojen eklenmesi antidepresan etkiyi art tırmaktadır. Menapozda veya menapoz çevresinde etkindir. Ancak bu konu yeterince araştırılmamıştır. Monoamin agonistleri ve prekürsörleri Uz antagonist etkili yohimbin merkezi sinir sistemi B adrenerjik down-regülasyonu hızlarıdırarak antidepresan etkiye katkıda bulunur. Benzer bir düşünceyle g agonistlerinin eklenmesi de aynı etkiyi yapar.

Uyku deprivasyonu
Antidepresan etkisinde birleşilmektedir. Ancak bu konuda sis tematik araştırmalar yeterli değildir. Dirençli olgularda bu yöntemler EKT ile kombine edilebilir. Klinik durum stabilleştikten sonra koruyucu tedaviye devam edilebilir. Monoterapiye yanıt vermeyen olguların %50-89 kadarı EKT'ye yanıt vermektedir. Steroid supresyon tedavisi Aminoglutetimid, ketokonazol veya metirapon gibi steroid baskılayıcı ilaçlar bazen olumlu sonuç vermektedir. ısrarlı hiperkortizolizm olanlarda özellikle düşünülmelidir. L- triptofarı ve 5-hidroksi triptamin eklenmesi bazı olgularda terapötik etkiyi arttırır. Ancak bu yöntemlerde fluoksetinle idiyosinkratik reaksiyonlar bildirilmiştir.

Dopamin agonistleri
Dopaminin duygudurum bozukluklarında işe karıştığı bilin mektedir. Mezokortikolimbik bölgelerde dopaminerjik iletirnde azalma ile motivasyon ve zevk azlığı arasında doğrudan bağlantı kurulmaktadır. Bromokriptinin antidepresan etkisi olduğu göste rilmiştir. Dopaminerjik iletirnde azalma antidepresan tedaviye veya doğrudan hastalık patolojisine bağlı olabilir. Özgül serotonin geri alım engelleyicilerine bağlı dopamin depolarında azalma sonucu oluşan depresyon yinelemesi dopamin agonistlerince düzeltilebilir. Dopaminerjik özelliği olan pemolinin de aynı şekilde bu tür olgularda etkin olabileceği ileri sürülmektedir.

İlaç tatili
Klasik ilaç toleransı (örneğin opiyatlar) ilacın kesilmesi ile eski haline dönmektedir. Özellikle trisiklik antidepresanlara bağlı tolerans olgularında yararlı olabileceği düşünülmektedir. Ancak ilaç tatili süresinin ne kadar olması gerektiği konusunda somut bir bilgi bulunmamaktadır .