Sitokrom p450 enzim sistemi

İlaçlar bilindiği gibi büyük ölçüde karaciğerde, böbreklerde, gastrointestinal sistem, cilt ve akciğerde çeşitli enzimlerle metabo lize olur. İlaçları metabolize eden enzimler hücrenin endoplazmik retikulumunda bulunur. Bunlar mikrozomal enzimler olarak bilinir. İlaçları metabolize eden iki tip enzim bulunmaktadır.
1. Faz i enzimleri: Öncelikli olarak oksidasyon redüksiyon ve hidroliz işlemlerini yaparlar.
2. Faz II enzimleri: Glukronizasyon, sulfation ve asetilasyon işlevlerini yapar.

Faz i metabolizması büyük ölçüde P450 enzimleri ile olur. Bunlar "heme" içeren, membrana bağlı proteinlerdir. Hepa tositlerde yüksek konsantrasyonlarda bulunur. Metabolize ettiği lipofilik maddeleri daha polar hidrofilik bileşiklere çevirirler. Bu bileşikler de böbrekler yolu ile atılır. Metabolitler sıklıkla ana molekülden daha az aktif olurlar. Aktif de olabilirler. Metabolitlerin toksik, karsinojen veya teratojen olması mümkündür. İnsanda en az 12 sitokrom P450 gen ailesi vardır. Ancak bun lardan yalnızca 3 tanesi ilaçların metabolizmasından sorumludur.

1- P450 1 (CYP 1)
2- P450 2 (CYP 2)
3- P450 3 (CYP 3)
Enzimler amino asit sırasındaki benzerliklere göre grup landırılırlar. Alt gruplar büyük harflerle gösterilir. CYP3A gibi. Bu gruplarda her bir enzim ayrı ayrı sayılarla gösterilir. CYP 3A4 gibi. Tek bir hepatosit değişik P4S0 enzimleri içerebilir. Bir enzim birden fazla ilacı metabolize edebileceği gibi, bir ilaç birden fazla enzimlede metabolize olabilir. CYPL gen ailesinde iki gen vardır. Bunlar CYP1A1 ve 1A2'dir. 1A1 insan karaciğerinde bulunmaz. CYP1A2 karaciğerde yüksek oranda bulunur. 1ndüklenebilir veya inhibe olabilir. CYP2'nin S alt grubu vardır. Önemli olan 4 tanesi aşağıda verilmiştir:
1- CYP2B: Deney hayvanlarında çok çalışılmıştır. 1nsan karaciğerinde ilaç metabolizmasında rolü sınırlıdır.
2- CYP2C: Bu grupta 4 enzim bulunmaktadır.
3- CYP2D6: 1ki formu vardır. Bu formların enzimatik yetileri farklıdır. İlaçların birçoğunun metabolizmasında işe karışır.
4- CYP2E1: Etanol ile indüklenen major enzimdir.
CYP3A4 ilaçların önemli bir bölümünü metabolize eder. Karaciğer dışında gastrointestinal sistemde de bulunur. Gastroin testinal sistemde bulunması siklosporin gibi bazı ilaçların biotransformasyonunu önemli ölçüde etkiler. Bu enzimler aracılığı ile biotransformasyonu etkileyen önem li etkenler şunlardır:
1- Genetik polimorfizm
2- Eş zamanlı birden fazla ilaç kullanımı (etkileşmeler)
3- Hastalıklar
4- Yaş
Bu etkenler klinik etkinlik, farmakolojik etkiler ve toksisiteyi etkileyebilmektedir. Genetik polimorfizm Genetik farklar bireyler arasındaki metabolik farklarda önem li bir etkendir. Bu farklar genetik polimorfizm olarak bilinir. Genellikle de otozomal çekinik olarak geçer. Polimorfizm iki alt grupta incelenebilir: 1- Hızlı metabolize ediciler
2- Yavaş metabolize ediciler
Yan etkilerle metabolizma hızı arasında doğrudan bağlantı vardır. Genetik polimorfizm ilk olarak izoniazidin N-asetilasyonunda tanımlanmıştır. Bu ilacın metabolizması P4S0 sistemi dışındadır. Sitokrom P4S0 sistemindeki en iyi bilinen polimorfizm debrizokin ve mefenitoin biyotransformasyonu ile ilgili olandır. Debrizokin hidroksilaz aktivitesi CYP2D6 enzim aktivitesi ile bağlantılıdır. Kafkas ırkında bu enzim %7-10 oranında yetersiz olup bu enzimle metabolize olan ilaçları bu insanlar yavaş metabolize ederler. Bilindiği gibi birçok ilaç bu enzimle metabolize olur. Tablo l3.2'yi inceleyiniz. Bu polimorfizmde metabolizma hızı 10-20 kata dek değişiklik gösterebilmektedir. Diğer bir polimorfizm de S-mefenitoin hidroksilasyonu ile ilgilidir. Kafkas ırkında %2-S, Japonlarda %18-23, Çinlilerde %S- 17.4 oranında bu enzim inaktiftir. Omeprazol ve lansoprazol bu enzimle metabolize olur.

Eş zamanlı birden fazla ilaç kullanımı İlaçların biyotransformasyonu P4S0 enzimlerinin indüksiyo nu ve inhibisyonu ile değişir. 1ndüksiyon ilacın metabolizmasını arttırarak düzeyini düşürür. 1nhibisyon ise bunun tersine metabo lizmayı azaltarak düzeyini arttırır. 1ndükleyici ve inhibe eden ilacın türü, dozu, hastanın yaşı, genetik özellikler, karaciğer hastalığı ilaç düzeylerini etkiler. İndüksiyon enzim sentezinde artma şeklinde olur. 1ndüksiyon aynı anda kullanılan diğer ilacın biyotransformasyonunu arttırır. Enzimatik yolun değişmesi de olasıdır. Tüm enzimlerin aynı anda indüklenmediği de unutulmamalıdır. Bazen bir ilaç başkası ile kul lanıldığında kendi metabolizmasını indükleyebilir. Örneğin rifampisin CYP3A4'ün güçlü bir indükleyicisidir. Eş zamanlı kul lanılan diğer ilaçların (örneğin siklosporin, oral kontraseptifler, warfarin) dozu bu indüksiyon nedeni ile arttırılmalıdır. 1ndüksiyon etkisi iki günde ortaya çıkabilmekle birlikte bir haftayı da aşabilir. Bu süre enzim sentezinin artması ve maksimal etkinin ortaya çıkması için gereklidir. İndüksiyon ilacın yarı ömrü ile bağlantılıdır. Zaman içinde indüksiyonun tersine dönmesi de olanaklıdır. Bunun nedeni indükleyici ilacın elimine edilmesi ve karaciğer bozukluğuna bağlı enzimatik aktivite azalmasıdır. İnhibisyon: Aynı enzimin substratı olan iki ilaç arasında kompetitif inhibisyon olur. İnhibisyonun klinik önemi ilacın konsantrasyonlarına ve hasta ile ilgili değişik etkenlere bağlıdır. P4S0 sistemi değişik ilaçlarla inhibe olur. Örneğin kinidin enzim inhibisyonuna bağlı olarak hızlı metabolize edici bir insanı yavaş metabolize hale getirebilir. Kinidin CYP3A4 ile metabolize olur. 2D6'yı güçlü bir şekilde inhibe eder. İlaçlar enzim e bağlanma bölgelerine geri dörıüşlü veya geri dönüşsüz olarak bağlanarak diğer ilaçların bağlanmasını engelleye bilir. Böyle bir düzenekte enzim geri dönmez biçimde işlevini kaybedebilir. Aktivite ancak yeni enzim sentezi ile sağlanır. Bu da günler alacaktır. Kloramfenikol böyle bir ilaçtır. CYP2B1 ile meta bolize olur. Ardından enzim inaktive olur. Bu düzenek deney hay vanlarında gözlenmiştir. İnsanda ise gözlenmemiştir. Geri dönüşlü inhibisyonlar florokinolonlarla olur. Enoksasin

ve siproflaksosin teofilinle birlikte verildiğinde teofilin klirensini azaltır. Teofilin CYPlA2 ve CYP3A4 ile metabolize olur. Florokino lonlar teofilinin demetilasyonunu CYPlA2 aracılığı ile engeller. Kombine kullanımda inhibisyonun derecesi de değişebilmektedir. Örneğin, seçici lA2 inhibitörü olan simetidin, siprofloksasin ve teofilinle kombine edildiğinde, teofilin metabolizmasındaki inhi bisyon bu ilaçların tek tek kullanımına göre daha fazla olmaktadır. Enzimatik aktivasyon bazı ilaçlarda inhibitör ürünlerin oluşu muna neden olur. Bu metabolitler enzimle birleşerek dengeli bir kompleks oluşturur. Böyle bir etkinin klinik sonuçları göreceli olarak uzun süreli olduğundan önemlidir. Terapötik aralığı dar olan ilaçlarda toksiste olasılığı artar. Örneğin makrolidler, özellikle de eritromisin, P4S0 enzimleri ile metabolit kompleksi oluşturur. Eritromisin CYP3A4 ile N-demetile olarak enzimle stabil bir komp leks oluşturur. Bu durum metabolik yolu değişen ilaçlarda sorun olmaz. Örneğin teofilin 3A4 ile metabolize olur. Bu yol kapan dığında teofilin metabolizması CYPlA2 yoluna döner. Eritromisin bu yolu inhibe etmez. Böylece etkileşme sorunu olmaz. Ancak CYPlA2 enzim aktivitesi bireyler arasında önemli ölçüde değişiklik gösterir. Enzim aktivitesi düşük olanlarda etkileşmenin klinik önemi artar. Böyle bir inhibisyonun oluşması zaman gerektirdiğin den eritromisin tedavisinin ilk günlerinde olmaz. Eritromisin başka ilaçların (örneğin karbamazepin) metaboliz masını da inhibe eder. Bu reaksiyon ilk dozdan sonra 24 saat içinde gerçekleşir. Karbamazepin kan düzeyi artar.

lndüksiyonun tersine inhibisyon hemen olur. En yüksek etki de ilk 24 saat içinde gerçekleşir. Enzim inhibisyonunun indüksiyo na göre erken ortadan kalkması nedeni ile daha çabuk geri döner. Hastalıklar Karaciğer işlev bozukluğu, bozukluğun şiddetine bağlı olarak ilaçların biyotransformasyonunu azaltır.
• Hepatit
• Alkolik siroz
• Bilier siroz
• Hepato karsinoma karaciğer işlevini bozan önemli hastalık lardır.
Hepatik siroz CYPlA2 ve CYP2El düzeyini azaltır. Hepatokar sinoma bu enzimleri etkilemez. Karsinomada CYP3A düzeyi azalır. Ancak bu azalma çok fazla değildir. Karsinomada CYP2C upregüle olabilir. Enfeksiyonlar da biyotransformasyonu değiştirebilir. lnfluenza, rinovirus, adenovirus, herpes simpleks ve enfeksiyöz mononükleozda ilaç atılımının bozulduğu bilinmektedir. Önerilen düzenek interferon indüksiyonudur. Bu indüksiyon (interferon artışı) biyotransformasyon azalmasından sorumludur. Bakteriyel enfeksiyonlar da biyotransformasyonu bozar. Bura da interferon üretimi yanında diğer düzenekler de söz konusudur. Bakteriyel enfeksiyonlar sırasında oluşan fagositoz komşu hepa tositlerde biyotransformasyonu azaltan faktörleri açığa çıkarır.

Yaş
Doğumdan sonra ilk iki haftada matür enzimler olmaz. Yaşlılarda da yaşla birlikte karaciğer kitlesi, karaciğer enzim aktivitesi ve hepatik kan akımı azalır. Karaciğeriri toplam metabo lik kapasitesi de azalır. bu enzimlerin indükleyicileri ve inhibitörleri verilmiştir. Antidepresan ilaçların enzimler üzerindeki etkileride özetlenmiştir.