Biguanidler Nelerdir?
Biguanidler Nelerdir? : Hipoglisemik ilaç olan guanidin bileşiği ilk defa 1918'de VVatanabe tarafından bildirildi. Frank ve ark.50 1928'de hipoglisemik etki için serbest guanidin grubunun bulunmasının zorunlu olduğunu bildirdi. Bunlar mo- noguanidler, diguanidler, ve biguanidlerdir. Monoguanidler çok toksik olduğu için klinik araştırmalar diguanidler ile yapılmıştır. Böylece Synt- halin A, deca ve synthalin B, duodeca-methylen bileşiğidir. Synthalin B'nin deney hayvanlarında karaciğer ve böbreğe toksik etkileri bildirildiği için terkedilmiştir.
Synthalin A, Almanya'da 1945'e kadar kullanılmıştır.51Biguanid (phenylethyl biguanid, DBI, phenphormin 1929'da sen- tetize edildi. İnsanlarda kullanılışı 1960'da Amerika'da yapıldı.62 Butyl- biguanid (Silubin)'de yine 1960'da Almanya'da diabetik hastaların tedavisi için kullanıldı.53 Dimethylbiguanid (metformin veya glucophage)'da 1929'da sentetize edildi ve 1950'ye kadar Fransa'da tetkik edildi. 1959'da şeker hastalarının tedavisi için kullanıldı.54 Biguanidler, mono ve digua- nidlerden farklı etki ederler ve hipoglisemik etki mekanizmaları da değişiktir.
Biguanidlerin etki şekli:Biguanidlerin etki şekli hakkında birbirine karşıt olan görüşler vardır. İn vitro deneylerde NAD ile oluşan Krebs halkasındaki oksidasyonu ve solunumda cytochrome oksidaz reaksion zincirini inhibe eder.55,58 Bu inhibisyon glikoliz hızında artma yapar ve bu neden ile hipoglisemiye sebep olur. Bu "Pasteur effect" mekanizmasına benzer.57 Phenformin ATP seviyesini azaltarak AMP ve inorganik fasfatı arttırır.68 Böylece glikolizi kontrol eden enzimler, fosfofruktokinazın ihnibisyonu ortadan kaldırılmış olur.Hücre içi glikolizin artması, piruvat ve laktat oluşumunu arttırırken glikoz miktarını azaltır.
Artan piruvatın NAD ile dekarboksile olarak acetyl- CoA ya dönüşümü olayının bloke edilmesi, biguanidlerin Krebs halkasında oksidosyonlara yaptığı inhibisyonun yeri olabilir.59 Bu da phenformin- den sonra kanda piruvat ve laktat seviyesinin artması nedenini izah eder.60Biguanidlerin kan şekerini düşürme etkileri, yalnız periferik dokuda glikoz tutulmasını (uptake) arttırmak ile değil aynı zamanda biguanidlerin karaciğer ve böbrekte glikoneogeneze azaltıcı etki göstermeleri ile de olur. 61Diabetik şahıslarda karaciğerde glikoz yapımı maksimale yakın değerdedir, ve fenetilbiguanid ile periferik dokuda kullanımının artması, glikozun karaciğerde yapımının arttırılması ile denge temin edilmemektedir. Sonuç olarak kan şekeri düşer.
Biguanidlerin insanlarda etki mekanizması özetlenir ise
1 - Barsak- tan glikoz absorpsiyonunu azaltma
2 - Periferik dokuda glikozkullanımını arttırma
3 - Glikoneogenezde değişimlerdir. Glikoz turnover'ının yarısı Cori halkası (glikoz-laktat-glikoz) ile temin edilmektedir. Buda fenforminin arttırdığı laktat gibi karbonhidrat olmıyan ön maddelerden glikoneogenezin oluştuğunu göstermektedir.68 Normal şahıslarda fenforminden sonra kan laktat seviyesinin artması, laktatm glikoza dönüşümünde bir bozukluk sonucu olmadığını, glikoneogenezin inhibisyonu ile ve periferik dokuda glikozun laktata dönüşümünün artması ile olduğu gözlenmiştir. 69Erişkin tip diabetiklerde izotop metodu ile ölçülen glikoz yapımı hızının normallerden farklı olmadığı bulunmuştur. 70 Bu neden ile diabetiklerin karaciğerinin, fenforminden sonra normal şahıslarda olduğu gibi dengeyi temin edici miktarda glikoz yapamadığını düşünmeğe bir neden yoktur.71 Fenetil-biguanidin hipoglisemik etkisi, ilaçtan daha fazla olarak hastanın metabolik özellikleri ile ilgilidir.
4 - Serbest yağ asitleri metabolizmasında değişmeler. Sıçan yağ dokusunda fenformin ile pentoz halkası ve lipogenezin inhibisyonu gösterilmiştir.59 Bu fenformin ile periferik dokuda glikoz tutulmasının artması ile beraber serbest yağ asitlerinin kandaki seviyelerinin yükselmesini izah eder. Fenformin başlıca adale dokusuna etki gösterir yağ dokusuna değil. Yağ dokusuna gelen glikoz miktarının azalması ve düşük glikoz stimulusunun insulin seviyesini azaltması, her iki neden ilelipogenesis iie beraber lipolize supression azalır. Bu da yağ dokudan fazla miktarda yağ asitleri salınımana yol açar.Fenforminin lipogeneze inhibisyonu, şişman diabetiklerin fenformin iie tedavileri süresinde yalnız diet'den daha fazla zayıflamaları şeklinde klinik müşahedeler ile de desteklenir.71Karbonhidrat toleransında aşikar bozukluk olan hasta, biguanidler ile zayıfladıktan sonra tolerans düzelebilir. Bu iyi tesir biguanid tedavisinin başında görülür, uzun süre tedavi ile etki derecesi azalır.
İLGİNİZİ ÇEKEBİLİR
