Otoimmün Hepatit Tedavisi

OTOMMÜN HEPATİT

Otoimmün hepatit genetik olarak yatkın kişilerde siroza kadar ilerleyebilen karaciğerin otoimmun hastalıklarından biridir. Bu hastalık kadın cinsiyette daha sık oranda gözlenir. Hiperglobulinemi, otoantikorlar, karaciğerde periportal inflamasyon ve ''piece meal'' nekroz ile karakterlidir .

Otoimmün hepatit ilk defa 1950 yılnda Waldenstrom tarafından genç kadınlarda görülen ''otoimmun kronik aktifhepatit'' olarak isimlendirilmiştir. Daha sonra otoimmün hepatit hastaların serumlarında ANA yüksek düzeyde bulunduu için ''Lupoid hepatit'' adı verilmişse de SLE nin organ tutulumları ile ilgili olmadığının anlaşılması üzerine bu isim kullanılmamaya başlanmıştır. Nihayet 1992 yılında uluslararası bir otoimmün hepatit grubu hastalığının yalnızca ''otoimmun hepatit'' olarak tanımlanmasına karar vermişlerdir.

Otoimmün hepatit prevalansı dünya haritasında değişiklikler gösterir. Kuzey Avrupa ve Amerika da tüm kronik hepatitlerin %10-20 sinden sorumlu tutulur. Bu oran güney ve doğu Avrupa da % 1, 5-5 oranındadır. Ülkemizde ise oranının % 1 ,5-3 olduğu bildirilmiştir.

OTOİMMUN HEPATİTİN TİPLENDİRİLMESİ

Otoimmun hepatit, immlnoserolojik olarak yani otoantikorlara göre tiplendirilir. Bu tiplendirme aşağıdaki tabloda görülmektedir

Tip 1 Tip 2 Tip 3

Otoantikor ANA,SMA Anti LKM-l Anti SLA

Otoantijen Bilinmiyor Sitokrom P450 2D6 Sitokeratin

Genetik belirteçler HLAAl,B8,DR3,DR4 HLABl4,DR3,DR4 Tip 1 ile aynı

Klinik özellikler Erişkinlerde Çocuklarda Tip 1 ile aynı

Prognoz Göreceli iyi Kötü, siroza gidiş Tip 1 ile aynı

Tedavi Cevap iyi Cevap az, nüks fazla Tip 1 ile aynı

TİP 1 OTOİMMUN HEPATİT

Otoimmun hepatitlerin %80-85 ini oluşturur.ANA ve/veya SMA pozitifliği gözlenir. Bu tipin temel antikoru ANA‘dır ve pozitiflik için 1/40 titrenin üzerin- de deerler gerekir. Olguların çoğunda ANA ile birlikte SMA da pozitiftir.

Küçük bir grupta ise SMA tek başına pozitif olabilir. Tip 1 otoimmun hepatitte ANA antijeni heterojendir ve karaciğere özgü bir ANA gösterilememiştir. SMA tip 1 otoimmun hepatitte %60 oranınında pozitiftir, hücredeki, cytosıkeleton, moleküllerine karşıı oluşan otoantikordur. Karaciğer hastalıklarında ''cytosıkeleton'' ailesinden Faktin'e karşı antikor pozitifliği bulunur. Bu tipte ayrıca inflamatuar barsak hastalığı ve primer sıklerozan kolanjitte sık gözlenir. İlave olarak bu tipte p ANCA pozitifliği de bulunabilir.

TİP 2 OTOİMMUN HEPATİT

Bu tip otoimmun hepatit ''karaciğer böbrek mikrozomal antikoru ''(LKM) Tip 1 ile beraberdir. LKM -1 pozitif tip 2 otoimmun hepatit tüm otoimmun hepatitlerin %10-20‘sini oluşturur. Daha çok çocuklarda görülen otoimmun hepatit bu tiptedir. Erişkinlerde görülme oranı ülkeden ülkeye değişmektedir. LKM-l antikorunun hedef antijeni sitokrom P4502D6, karaciğerde hepatosit içinde bulunur. Tip 2 otoimmun hepatit eskiden 2a ve 2b olmak üzere alt gruplara ayrılmıştı. Buna göre 2a da viral belirteçler negatif olduğu halde, 2b de HCV RNA pozitif olarak gözlenir. Bu hastalarda erkek oranı ve hasta yaşları yüksektir. Bugün 2b tipi otoimmun hepatit-viral hepatit ''overlap'' sendromu içinde kabul edilmektedir.

TİP3 OTOİMMÜN HEPATİT

Bu tipin immunoserolojik belirteci ''soluble karaciğer antijenine'' karşı gelişen ''anti soluble liver antigen'' (anti SLA) pozitifliğidir. Tip 3 otoimmün hepatit farklı antikor pozitifliğine rağmen tip 1 otoimmün hepatit in bütün özelliklerini taşımaktadır ve onun varyantı olarak kabul edilmektedir.

OTOİMMUN HEPATİTTE GENETİK BELİRTEÇLER

Otoimmun hepatitin sık olarak görüldüğü batı toplumlarında, otoimmun hepatitte HLA DR3 ve DR4 bağımsız risk faktörü olarak belirlenmiştir. Bu iki farklı HLA tipine sahip hastaların klinik özellikleri de farklıdır: HLA DR3 pozitif hasta grubu, HLA DR4 pozitif grupla kıyaslandığında; hastalık daha genç yaşlarda başlar, daha şiddetlidir, ve nüks daha çok gözlenir. Genetik risık faktörleri toplumdan topluma değişir, örneğin Japon toplumunda HLA DR3 gözlenmez, Japon otoimmun hepatitli hastalar HLA DR4 pozitifliği gösterirler. Otoimmun hepatit ''polygenetic'' bir hastalıktır. Türkiye'de otoimmun hepatitte genetik belirteçler konusunda bir çalışma yapılmamıştır.

OTOİMMUN HEPATİTTE ETİOLOJİ VE PATOGENEZ

Otoimmun hepatitin etiolojisi tam olarak belli değildir. Kişinin kendi karaciğerine karşı toleransnn azalması ile karaciğer hasarının oluşması mekanizmaları da tam olarak aydınlatlamamıştır. Virüsler, bakteriler, ilaçlar, kimyasallar ve çevresel faktörler genetik olarak risk taşıyan bireylerde otoimmuniteyi tetikler. Bu tetiklenme yukarıda sözü edilen etiolojik faktörlerin amino asit dizisindeki bir bölgenin (rnotifin) karaciğerdeki otoantijenler ile moleküler benzerlik göstermesi, bu antijenlere karşı oluşan immun yanıtın otoantijenlere karşı da gelişmesidir. Otoimmun hepatitte supressor T hücre fonksiyonlar bozuktur. B hücreleri üzerindeki regülatuar fonksiyonunu yapamadığı için antikor üretimi baskılanamaz. Diğer taraftan HLA Class 2 antijenleri hepatosit membranında bulunması, gene membranda bulunan otoantijenlere karşı sitopatolojinin devamını kolaylaştırdığı speküle edilmektedir.

OTOİMMUN HEPATİTTE KLİNİK VE DOĞAL SEYİR

Otoimmun hepatit genellikle kronik ve sinsi seyirlidir. Yorgunluk, sarılık, sağ üst kadran ağrısı semptomları ile hastalık başlar. Buna karşılık % 15-25 olguda daha önce hiçbir karaciğer hastalığı belirtisi olmaksızın akut hepatitik atak şeklinde başlayabilir. Çok nadir olarak fulminant hepatit şeklinde seyreden olgular da bildirilmiştir. Otoimmun hepatit %10-20 olguda ise asemptomatik seyrede, rastlantısal olarak veya olayın terminal döneminde siroz geliştikten sonra tanı konulabilir.

Tip 1 otoimmun hepatitte hastalığının başlama yaşı hayatın iki döneminde pik yapar: Birincisi 30 yaşın altında, ikinci pik ise 40 yaşın üstündedir. Bu iki grupta genetik belirteçler farklıdır; genç yaşta başlayan grupta HLA DR3 hakimiyeti varken, 40 yaşın üzerinde başlayan grupta HLA DR4 çoğunluktadır.

Tip 2 otoimmun hepatit çocuklarda görülen otoimmun hepatit formudur. Fizik muayenede deride (steroid kullanmaksızın) ''stria''lar gözlenebilir. Karaciğer büyüktür ve portal hipertansiyon gelişmeden splenomegali mevcut olabilir.

Otoimmun hepatit % 10- 50 olguda başka otoimmun hastalıklarla birliktelik gösterebilir, bu hastalıklar şunlardır.

Otoimmun tiroid hastalığı

Ülseratif kolit

Hemolitik anemi

Trombositopenik purpura

Diabetes mellitus

CREST sendromu

Vitiligo

Otoimmun poliglanduler sendrom Tip 1

Laboratuar bulgularından en önemlisi gammaglobulin düzeyinin 1,5- 2 kat artmasıdır. Hipergammaglobulinemi poliklonal karakterdedir. IgG artmıştır, tip2 otoimmun hepatitte bazen IgA düzeylerinde düşüklük gözlenebilir. Serum aminotransferaz düzeyleri genellikle çok yüksektir. Kolestaz gösteren enzimlerde genellikle çok fazla bir yükseklik gözlenmez. Serum bilirubin düzeyi orta derecede yükselebilir. Eritrosit sedimantasyon hızı oldukça yüksektir. Lökopeni, trombositopeni ve anemi sık gözlenir. Bu bulgular hipersplenizme sekonder olabileceği gibi, yukarıda sayılan diğer otoimmun patolojilere de bağlı olabilir.

Otoimmun hepatitin doğal seyri kesin olarak, genetik belirteçlere, tipine, yandaşlık eden extrahepatik patolojilere bağlıdır. Tedavi edilmeyen otoimmun hepatit olgularında 5 yılda ortalama %20 oranınında siroz gelişimi bildirilmiştir. Siroz gelişimi sonrası HCC gelişebilir, fakat oldukça nadirdir.

OTOİMMUN HEPATİTTE KARACİĞER HİSTOPATOLOJİSİ

Karaciğer biyopsisinde portal alanda yoğun lenfoplazmosit infiltrasyonu ile birlikte ''piece meal'' nekrozla karakterli periportal kronik aktif hepatit bulgular mevcuttur. Otoimmün hepatitte tanı koyduracak spesifik histopatolojik bulgu yoktur. Safra kanaliküllerine ait değişiklikler görülmez.

Ayrıcı tanı; otoimmün hastalıkların tanısı direkt ve indirekt kanıtların varlığı ile konur. Otoimmün hepatitte de karaciğere yönelik immun patolojiye sebep olan spesifik antijenin saptanmasıdır, bu bugün otoimmün hepatitte kullanılmamaktadır. Tanı indirekt kanıtlara dayalı yapılmaktadır. Otoimmün hepatit tansında önce kronik hepatit yapan viral ajanlar, ilaç, alkol, metabolik nedenler ekarte edilir. Bu konuda 1998 yılında uluslararası otoimmün hepatit grubu raporunda skorlama sistemini önerdi. Bu skorlama sistemi tablo 2 de görülmektedir.

Otoimmün hepatitte uluslararası tanı kriterleriyle tipik otoimmün hepatit dışında bir grup hastada karaciğerin diğer hastalıklarına da uyan bulgular gösterilebilir .Bu bulgular aşağida özetlenmiştir.

Ayrıca bazı hastalarda otoimmün hepatite benzemekle beraber viral işaretler de pozitiftir. Bu şekilde otoimmün hepatitin diğer karaciğer hastalıklarla bazı benzerlikler gösterdiği sıra dışı tiplerine ''overlap sendromlar'' adı verilir.

''OVERLAP'' SENDROMLARI

Otoimmün hepatit immunoserolojik bulgular ile otoimmün hepatittin overlap durumlar ortaya çıkar.İlk kez otoimmun karaciğer hastalığı olan hastalarda kolestatik ve hepatetik bulguların aynı anda gözlendiği hastalarda tanımlanmıştır. Bu tip hastalarda tedavi yaklaşımı dominant hastalığının tedavisini içerir. Otoimmün hepatit tablosu olan hastalarda biyokimyasal değerlendirmede kimi hastalarda AMA pozitifliği gözlenir bu hastalar otoimmün hepatit, primer bilier siroz overlap olarak değerlendirilir. Öncelikle çocuklarda saptanmakla birlikte PSC overlap olarak adlandırılır. Ayrıca tüm klinik bulgular PBC gibi olan fakat AMA negatif olan bir hasta grubu daha vardır bu hastalarda yüksek titrede ANA pozitifliği gözlenir; bu hastalar AMA negatif PBC veya bir diğer hastalık; otoimmun kolanjit olarak adlandırılırlar. Buna karşılık tabloların önemi ve gerçek anlamda bu hastalığın nasıl tedavi edileceğinin belirlenmesidir.

Parametreler Puanlar

Kadın Cinsiyet +2

Alkalen fosfataz yüksekliğinin aminotransferaz yüksekliğine oranı

>3,0 -2
1,5-3,0 -2
<1 ,5 +2

Total globulin, gamma globulin veya IgG, kaç kat yüksek
>2 +3
1,5-2 +2
1,0-1,5 +1
<1,0 0

Otoantikorlar (ANA,SMA, veya AntiLKMI pozitifliği )

>1/80 +3

1/80 +2

1/40 +1

<1/40 0

AMA pozitif -4

Hepatit virüs göstergeleri

Pozitif - 3

Negatif +3

Diğer etiolojik faktörler

Hepatotoksik ilaç

Var - 4

Yok +1

Alkol

<25g/gün +2

>60g/gÜD - 2

Karaciğer histopatolojisi

İnterface hepatit ( piece meal nekroz) +3

Predominant lenfoplazmositik hücre hakimiyeti +1

Hepatositlerde rozet formasyonu +1

Yukardakilerin hiçbiri - 5

Biliyer değişiklikler ( PBS, PSIK,kolanjiolit, bakır birikimi) - 3

Diğer değişiklikler ( başka bir etiolojiyi düşündüren) - 3

Hasta veya diğer 1. Derece akrabalarnda diğer otoimmün hastalık varlığı +2

Opsiyonel ekler

Diğer otoantikor pozitifliği ( pANCA,anti-SLA,LP , LCI,ASGPR) +2

HLA-DR3 veya HLA-DR4 varlığı +1

Tedaviye cevap

Komplet +2

relaps +3

Toplam puan Tedaviden önce Tedaviden sonra

Kesin otoimmün hepatit > 15 > 17

Muhtemel Otoimmün hepatit 10-15 12-17

Tablo : Otoimmun hepatit skorlama sistemi

OTOİMMUN HEPATİT TEDAVİSİ

Kortikosteroidler otoimmun hepatitin standart tedavisinde kullanılmaktadır fakat her zaman efektif değildir. % 9 hastada tedaviye yanıtsızlık gözlenir, % 13 hastada 3 aylık tedavi sonrasında, inkomplet yanıt gözlenir. % 70 hastada ise tedavinin kesilmesinden sonraki 3 yıl içersinde relaps gözlenir. Kalıcı remisyonun elde edilmesindeki yetersizlik nedeni ile 10 yıl içerisinde hastalık progresyonuna bağlı olarak hastaların %40‘ında hastalık progresyonu ve siroz gelişir. İşte bu nedenlerden dolayı, daha potent immunsupresifler kullanıma girmiştir. Karaciğer transplantasyonu dekompanze hastalar için başarılı bir tedavi seçeneğidir. Fakat sınırlı transplant şansı nedeni ile daha iyi tedavi rejimlerine ihtiyaç vardır. Prednizon tek başına veya azathioprine ile kombine kullanıldığında hastaların %65 inde 18 ay içersinde remisyon elde edilir ve bu dönemde 10 ve 20 yıllık yaşam beklentisi normal bireylerden farksızdır. Remisyona giren hastalarda ilacın kesilmesini takiben %50-86 sında relaps gözlenir. Hastaların ancak % 14 ünde kalıcı remisyon sağlanır. Kortikosteroidlere yanıtsızlık kolestazın derecesi ile ilgilidir Serm ALP düzeyi normalin 2 katından az olan hastalar çoğu zaman steroide yanıt verirler Bu tür durumlarda kortikosteroid UDKA kombinasyonu daha etkili gibi görünmektedir.

Siklosporin, soluble lenfokinlerin salınımına engel olarak aktive T helperlarn klonal ekspansiyonuna engel olarak etki eder. Siklosiporin 5-6 mg/kg günlük dozlarda otoimmun hepatit tedavisinde kullanılabilir. Başarılı tedavi sonuçları 1 yıllık tedavi sonunda bildirilmiştir. Bununla birlikte siklosporinin renal yetmezlik, hipertansiyon ve malignensi gelişimi gibi ciddi yan etkileri mevcuttur. Tedavi çoğu zaman ampirik başlanır ve devam edilir.

FK-506; bir fungustan (Streptomyces tsukubaenis) elde edilen etkili bir immun supresif ajandır. Siklosporinle kıyaslandığında daha potent bir immunsupresiftir ve siklosporinden daha az yan etkilidir. Siklosporine benzer şekilde interleukin 2 reseptör ekspresyonuna engel olarak T hücrelerinden lenfokin salınımına engel olur. Sitotoksik T hücre gelişimini durdurur. Ve aktive T lenfosit çoğalmasına engel olur. Yapılmış çalışmalarda; FK-506‘nın serum ALT ve bilirubin düzeylerinde 4 mg dozda kullanımıyla 3 aylık takipte önemli oranda azalma gösterdiği bulunmuştur. Bununla birlikte hastaların pek çoğunda serum kreatinin ve BUN değerlerinde yükselme gözlenmiştir;

Timik Hormon Ekstraktlar; süpressor T hücre aktivitesini stimüle eder. Ve İmmunglobulin üretimine engel olur. Bu nedenle otoimmün hepatit tedavisin kullanlabileceği düşünülmüşse de ne yazık ki yapılmış kontrollü çalşmalarda kullanılan konvansiyonel tedavilere üstünlüğü gösterilmemiştir.

Poliansatüre fosfatidil kolin ve prednizon kombinasyonu: Otoimmün hepatit başlangıç tedavisinde kullanılabilecek bir tedavi yaklaşımıdır. Çift kör kontrollü çalışmalar prednizonla kıyaslandığında kombinasyonun histolojik aktivitede daha anlamlı bir düşme olduğunu göstermiştir. Buna gerekçe olarak hepatosit membranının yapısının değişimi ve/veya karaciğer hücresine olan sitotoksik saldırının engellenmesi veya azaltlması ile ilgili olabilir. Bu sonuçlarla birlikte bu tedavi stratejisi otoimmün hepatitin başlangıç tedavi yaklaşımı olarak önerilmemektedir. Bu arada benzer sonuçlar Arginin Tiazolidin karboksilatla da elde edilmiştir.

Ursodeoksikolikasit: Günde 250- 750mg dozlarda 2 ay süresince kullanıldığında kronik hepatitli hastalarda serum ALT ve GGT düzeylerinde anlamlı azalmaya yol açar. Hastaların büyük çoğunluğu viral hastalığı olan hastalardır. Bununla birlikte otoimmün hepatitli hastalarda da hepatositlerden hidrofobik safra asitlerinin yer değiştirerek, ileal absorbsiyonuna engel olarak hepatosit membranının koruyarak ve hepatosit membranından Class 1 HLA ekspresyonunu azaltarak etkili olur. Bu nedenlerden dolayı UDKA otoimmün hepatit tedavisinde kullanılabilecek bir diğer tedavi stratejisidir.

Brequinar; primidin sentezine engel olan bir inhibitördür. Bu yolla lenfosit proliferasyonunu inhibe eder B lenfosit aracılığı antikor üretimine engel olur. Hayvan çalışmaları BQ nin kalp, karaciğer ve böbrek allograft rejeksiyonuna engel olduğunu göstermiştir. Siklosporin gibi diğer immunsupresiflerle de kombine edilebilir. BQ ın T lenfosit kombinasyonunu inhibe etmesi sitotoksik T lenfosit oluşumuna engel olması, B hücre proliferasyonuna engel olması ve antikor üretimine engel olması gibi gerekçelerle otoimmun hepatit tedavisinde potansiyeli olabilecek bir tedavi yaklaşımıdır.

Hayvanlarda denenmiş fakat henüz klinik çalşmaya girmemiş tedavi rejimleri de mevcuttur; Otoantijenle bağlanma aşamasında yarışan peptidler, T hücre aşılama programları, rekombinant IL-10 ve TNF antikorlar gibi Rapamisin bir diğer immunsupresif ajandır. Bu ilaç IL2 reseptörüne bağlanarak IL2 ye bağlanmadan ve üretimine engel olmadan sinyal iletimine engel olur. Bu şekilde IL2 aracılı lenfosit ekspansiyonunu önler.

FK-506, BQ, Rapamisin, Budesonide, takrolimus, mikofenolat mofetil vb ilaçlar çoğunlukla transplantasyonda kullanılmakla birlikte otoimmün hepatit tedavisinde de kullanılabilecek ilaçlardır. Gelecekteki ilaçlar HLA ekspresyonu ile etkileşerek lenfosit aktivasyonu üzerinden, antikor üretimi, effektör hücre proliferasyonu, sitokin modülasyonu, adezyon molekül ekspresyonu ve fibrin depolanması üzerine etkili olabilecek ilaçlardır. Tedavi stratejilerinin yeni ilaçlara olan ihtiyacı açıktır.

Sitokin manüplasyonlar bunlar arasında sayılabilir. Fakat bu aday tedavilerin klinik çalışmalarla desteklenmesi gereklidir.

Karaciğer transplantasyonu dekompanze hastalarda önemli bir tedavi seçeneğidir. Mayo klinik tecrübelerine göre 5 yıllık transplantasyon sonrası sağ kalım %92 oranındadır ve 2 yıl sonra immunreaktivitenin ortadan kalktığı saptanır. Karaciğer transplant yapılan hastaların özellikle yetersiz immun supressif olmak üzere % 17 sinde otoimmün hepatit rekürrensi gözlenir. Rekürrens çoğu zaman immunsüpressif modulasyonuyla kolaylıkla tedavi edilebilir. Fakat nadiren rekürrens siroza ve greft yetersizliğine neden olabilir.