Melanom

Melanom, bazal veya .skuamöz hücreli karsinoma göre daha nadir, ancak çok daha ölümcüldür. Deri melanomunun erken belirtileri hakkında toplumsal bilinçlenmenin bir sonucu olarak, günümüzde melanomların büyük çoğunluğunda cerrahi tedavi ile kür elde edilmektedir. Bununla birlikte, geride bıraktığımız birkaç onyıl içinde bu tümörün insidensinde belirgin bir artış meydana gelmiştir. Bunun, en azından kısmen güneş ışınlanna maruz ka1mada artışa bağlı olduğu düşünülmektedir.

Patogenez

Derinin diğer malign tümörlerinde söz konusu olduğu gibi, me1anom gelişmesinde güneş ışınlarının önemli rolü vardır. İnsidens güneş gören deri bölgelerinde, güneşli gün sayısının fazla ve güneşten koruyucu melanin örtüsünün zayıf olduğu açık ten renkli insanların yaşadığı Yeni Zelanda ve Avustralya gibi coğrafyalarda en yüksek sayılara ulaşır. Erken yaşlarda, aralıklı biçimde, ancak şiddetli güneşe maruz kalmış olmanın özellikle zararlı olduğu düşünülmektedir.

Bununla birlikte güneş ışınlanın tek predispozan faktör olmadığı, öncü bir nevüsün varlığı ve ailevi eğilimin de rol oynadığı kabul edilmektedir. Melanomun karmaşık histolojisinin iyi anlaşılabilmesi açısından son derece önemli bir kavram, radikal ve vertikal büyüme [azlarıdır. Basitçe söylenecek olursa, radikal (yatay) büyüme fazı ile, melanomun epidermis içinde (in situ) veya yüzeyel dermiste büyüme eğilimi gösterdiği, sıklıkla uzun sürebilen bir dönem anlaşılmalıdır (Şekil 222IA). Bu büyüme fazı sırasında melanom hücrelerinin metastaz oluşturma yeteneği yoktur ve anjiyogenez görülmez. Zamanla tümörün vertikal (dikey) büyüme fazı içine girdiği, dermis derinlerine doğru büyüyen, hücresel matürasyonun görülmediği ekspansif bir kitlenin ortaya çıktığı gözlenir.

Bu olayın klinik habercisi, göreceli olarak yassı olan radikal faz lezyonu üzerinde bir nodülün belirmesidir ve metastaz oluşturma potansiyeli olan bir hücre klonunun ortaya çıkması ile korelasyon gösterir. Böyle bir lezyonun metastaz yapma olasılığı, basitçe, vertikal büyüme fazını oluşturan nodül kalınlığının yüzeydeki epidermisin granüler tabakasından başlayarak dermal invazyonun en derin noktasına kadar milimetre cinsinden ölçülmesi (Breslow kalınlığı) ile ilişkilidir. Metastaz oluşturma potansiyelinin diğer göstergeleri lenfatik yoğunluk, mitoz sayısı ve ülserasyona varlığıdır. Metastarlar sadece bölgesel lenf düğimleri ile sınırlı olmayıp, karaciğer, akciğerler, beyin ve hematojen yolla tümör hücrelerinin yayılabileceği tüm 10kalizasyonlarda görülebilir. Primer lezyona yönelik cerrahi girişim sırasında yapılabilecek sentinle lenf noda (primer melanomdan lenfatik akımı alan ilk lenf noda veya nodaları) biyopsisi, biyolojik davranış hakkında ek bilgiler sağlar. Bazı vakalarda metastazlar primer tümörün tam cerrahi eksizyonunsan yıllar sonra ortaya çıkabilir. Bu olgu, uzun bir patent dönemin söz konusu olabileceğini düşündürür, Melanomların çoğu sporadik, ancak küçük bir kısmı ailevidir «%5 10). Bu tür ailevi ve sporadik vakalarda yapılan moleküler genetik analizler, melanornun patogenezi hakkında önemli veriler elde edilmesini sağlamıştır.

9p2I'de lokalize CDKN2A geninin germline mütasyonları, nadir farniliyal melanom hastalarının yaklaşık %40'ında bulunur. Bu gen, retinoblastom proteinine (pRB) bağımlı biçimde hücre siklusunun G ıs geçişini düzenleyen bir siklinbağımlı kinaz inhibitörü olan pI6 INK4A'yı kodlar. CDKN2A geni metilasyon nedeniyle de sessiz hale gelebilir. NRAS veya BRAF genlerinde sporadik aktive edici mütasyonlar melanomların da önemli bir kısmında görülür.

Ancak BRAF, RASın sonrasında (sonraki basamağında) işlev gördüğünden, genellikle bu mütasyonların ikisi bir arada görülmez. Hücre proliferasyonunu indükleyen AKT yolunun aktivasyonunu sağlayan lOq23.3'te lokalize PTEN geninin baskılanması da bazı primer melanomlarda görülür. Sürpriz bir biçimde, birçok malignitenin aksine, melanomlarda p53 delesyonu oldukça nadirdir. Bu bulgu, belki CDKN2A ve p53'ün hücre siklusu üzerindeki kontrol işlevlerinin birbiriyle örtüşmesi ile açıklanabilir. Melanocortinlreseptör (MCIR) lokusunda polimorfizm ile asosi ye kızıl saç, açık ten rengi ve kolay çillenme de melanoma eğilim işaretleridir. Başka tümörlerde olduğu gibi melanositlerin malign tranformasyonu da protoonkogenlerde aktive edici mütasyonlar ve tümör süpresör genlerde kayıpların söz konusu olduğu çok aşamalı bir süreçtir. Bu mütasyonların prevalansı her bir melanom vakası ve tipi ile değişkenlik gösterir. Günümüzde birçok araştırma bu tümörlerde spesifik defektleri hedefleyecek ilaçlar bulmayı amaçlamaktadır.

Morfoloji

Melanom hücreleri genellikle nevüs hücrelerinden belirgin biçimde daha büyüktür. Tümör hücrelerinin çekirdekleri iri ve düzensiz sınırlı olup, büyük, "kiraz kırmızısı" olarak tanımlanan eozinofilik bir nükleolus içerir ve kromatin tipik olarak çekirdek membranına doğru yoğunlaşmıştır (Şekil 2221 D). Tümör hücreleri, iyi sınırlı olmayan yuvalanmalar ve epidermisin tüm ıfatmanlarında tek hücreler halinde yayılımlar veya dermiste eks pansif, balon benzeri nodüller halinde görülür. Bunlar sırasıyla radikal ve vertikal büyüme fazlarını oluşturur. Vertikal büyüme fazının niteliği ve derinliği melanomların biyolojik davranışını belirler. Bu nedenle, bu parametrelerin ve mitoz sayısının gözlenmesi ve ölçülmesi çok önemlidir. Bu ve diğer değişkenlerin dikkate alınmasıyla, prognoz hakkında doğruluk düzeyi yüksek öngörülerde bulunmak mümkün olur.

Klinik Bulgular

Bu tümörlerin büyük çoğunluğu deri kayraklı olmakla birlikte, daha nadir olarak kayrıaklanabileceği diğer organlar arasında oral ve anogenital mukozalaf; ozofagus, meninksler ve özellikle göz sayılabilir. Aşağıda söylenenler deri melanomlarına ilişkindir. Klinik olarak deri melanomları asemptomatik olmakla birlikte, kaşıntı erken bir bulgu olabilir. Klinik olarak en önemli bulgu, pigmentli bir lezyonda renk veya boyut değişikliğinin gotlenmesidir: Benign nevüslerin aksine, melanomlarda belirgin pigmentasyon düzensizliği görülür: siyah, koyu kahve, kırmızı, koyu mavi ve gri renkler görülebilir.

Melanornun sınırları genellikle düzensiz ve "çentikli"dir. Melanom için başlıca uyarıcı klinik bulgular (1) mevcut bir nevüste büyüme; (2) mevcut bir nevüste kaşıntı veya ağrı; (3) erişkin bir kişide yeni bir pigmentli lezyonun ortaya çıkması; (4) pigmentli bir lezyonda sınır düzensizliği ve (5) renk düzensizliğidir. Bu prensipler, melanomun ABC'si olarak ifade edilir: asimetri, sınır (border), renk (color), çap (diameter) ve değişim (evolution) (mevcut bir nevüste değişim). MeIanomun erken tanınması ve müdahale edilmesi hayati önem taşır. Yüzeyel lezyonların büyük çoğunluğu cerrahi olarak başarıyla tedavi edilebilirken, metastaz yapmış melanomların prognozu çok kötüdür ve vakaların büyük çoğunluğunda etkili bir tedavi yoktur.