Sistemik Sklerozis (Skleroderma)

Her ne kadar sıklıkla skleroderma denirse de, bu bozukluk sistemik sklerozis (SS) adıyla daha iyi isimlendirilir.Çünkü sadece deri değil, organizma boyunca artmış fibrozisle nitelenir. Kutanöz tutulum olağan başlangıç semptomudur ve en sonunda %95 vakada görülür, fakat viseral tutulum-gastrointestina! trakt, akciğerler, böbrekler,kalp ve iskelet kası-major morbidite (sakatlık) ve mortaliteyi (ölüm) oluşturur. SS klinik gelişimine göre iki grupta sınıflandırılabilir:

• Diffüz: skleroderma, başlangıçta yaygın deri tutulumu,süratli progresyon ve erken organ tutulumu ile nİtelenir.

• Ekseri el parmakları ve yüzde sınırlı nisbeten sınırlı deri tutulumu ile olan Sınırlı skleroderma. Organ tutulumu geç olur ve bu nedenle bu hastalarda hastalık genellikle oldukça benign bir seyir gösterir.Buna sık özellikleri "calsirıosis, Raynaud phenomenon, esophageal dysmotility, sclerodactyly, and telangiectasia"nedeniyle CREST sendromu da denir.

Etiyoloji ve Patogenez

Artmış fibrozisti fibrobLast aktivasyonu sistemik sklerozisin tipik bulgusudur. Her ne kadar fibroblastlarda veya kollajen sentezinde antrensek herhangidir defekte değil, immün sistemin anormal aktivasyonu ve mikrovaskuler hasara bağlanıyorsa da, sebebi bilinmemektedir. CD4+ hücrelerin deride biriken henüz aydınlatılmamış bir antijene cevap verdiği ve mast hücreler ile makrofajlan aktive eden sitokinler salıverdiği, bunun sonucu bu hücrelerin IL-I, PDGF, TGF-f3 ve fibroblast büyüme faktörleri gibi fibrojenik sitokinler salıverdiği ileri sürülmüştür. SS patogenezinde aktive T hücrelerin bir rol oynadığı ihtimali, bu hastalığın birçok özelliğinin allojenik kemik iliği transplantasyonu alıcılarında T hücrelerin devamlı aktivasyonundan oluşan kronik GVHD' de görülmesiyle desteklenmiştir. Hipergammaglobulinemi ve Ana‘ların varlığının gösterdiği gibi B hücre aktivasyonu da olur. Her ne kadar SS patogenezinde humoral immünite herhangidir anlamlı rol oynamazsa da, Ana‘lar olan iki tanesi hemen bu hastalığa özgü ve bu nedenle tanıda yararlıdır.

Bunlardan DNA topoisomera: J'e (anti-Sel 70),yönelen biri oldukça spesifıktir. Diffüz sklerodermalı hastaların %70 kadarında (ve diğer bağ dokusu hastalıklı hastaların %ı'den azında) bulunur ve pulmoner fibrozis,periferik vasküler patolojili daha agressif hastalık geliştirmesi muhtemel hastaların bir belirleyicisidir. Diğer bir ANA, sınırlı skleroderrnalı hastaların (CREST sendromu gibi) %90 kadarında bulunan antisentromer antikordur. Bu nisbeten daha benign bir seyir endikasyonudur.

Her ne kadar endotelyal hasar mekanizmaları gizemli kalmaktaysa da, mikrovaskuler hastalık da erken SS seyrinde her zaman vardır. Endotelyal hücrelerin aktive olup, sonra lokal T hücre reaksiyonuyla hasarlanması muhtemeldir. Trombosit agregasyonuyla sonuçlanan tekrarlayan endotelyal hasar, periadventisyal fibrozisi ve mikrovaskulatürün daralmasına ve sonunda iskemik hasara yol açan trombosit faktörlerinin (PDGF gibi) salıverilmesi onurlanır.

Morfoloji

SS'de hemen her organ tutulabilir fakat en belirgin değişiklikler deride, muskuloskeletal sistem, gastrointestinal trakt, akciğerler, böbrekler ve kalpte bulunur.Deri. Hastaların büyük çoğunluğu deride ekseri el parmaklarında,üst ekstremitelerin distalinde başlayan ve kolları, omuzları, boyun ve yüzü tutmak üzere proksimale uzanan diffüz sklerotik atrofiye sahiptir. Erken evrelerde tutulan deri bölgeleri ödemlidir ve hamur kıvamına gelir. Histolojik olarak ödem ve CD4+ T hücrelerin perivaskuler infiltrasyonu vardır. Kapillerler ve küçük arterler (500 Ilm çap kadar büyük) bazal laminada kalınlaşma endotel hücre hasarı ve parsiyel tıkanma gösterebilir.ilerlemeyle, ödemli fazdermisin progressif fibrozisiyle yer değiştirir ki, subkutan yapılara sıkıca tutunur hale gelir.

Dermisde epidermisin incelmesi, dermal eklerin atrofisi ve dermal arteriyol ve kapillerlerin hiyalin kalınlaşmasıyla birlikte aşırı bir kompakt kollajen artışı vardır. Bilhassa CREST sendromlu hastalarda fokal ve bazen diffüz subkutan kalsifikasyonlar gelişebilir.ileri fazda el parmakları eklemlerinde hareket kısıtlamasıyla birlikte sivri pençe görüntüsü alır ve yüz asık bir maske gibidir. Kan dolaşımı kaybı kutanöz ülserasyonlara ve terminal falanksiarda amputasyon dahil, atrofi k değişikliklere yol açabilir.

Gastrointestinal Kanal

Gastrointestinal kanal hastaların %90 kadarında tutulur. Progressif atrofi ve kasın fibröz kollajenle tutulması barsağın herhangidir seviyesinde fakat çoğu kez en şiddetli alt üçte ikisinde lastik bir hortumdan farksız özofagusta olur. Birlikte özofagal alt sifinkter disfonksiyonu özofagal reflu, Barrett metaplazisive striktürler dahil, komplikasyonlara neden olur. Mukoza incelir ve ülsere olabilir, lamina propria ve submukozada aşırı kollagenizasyon vardır. ince barsakta villus ve mikrovillusların kaybı bazen tesbit edilen malabsorpsiyon sendromunun anatomik temelidir.

Kas iskelet Sistemi

Sinovyal hiperplazi ve iltihap erken evrelerde olağandır, fibrozis sonra gelişir. Bu değişiklikler herne kadar RA'i hatırlatırsa da, eklem tahribatı SS'de olağan değildir. Hastaların az bir kısmında (aşağı yukarı %10) polimyozitten ayırt edilemeyen iltihabi miyozit gelişebilir.

Akciğerler

Akciğerler %50'den fazla hastada etkilenir,bu pulmoner hipertansiyon ve/veya interstisyel fibrozis olabilir. Pulmoner fibrozis bulunduğunda idyopatik pul öner fibrozisde görülenden ayırt edilemez.

Böbrekler

Renal anomaliler SS hastalarının üçte ikisinde olur, en tipik olarak interlobuler arterlerin duvarlarındaki kalınlaşmayla (150-500 um çapta) birliktedir.Bunlar çeşitli glikoproteinlesin ve asid mukopolisakkaritlerin depolanmasıyla birlikte intimal hücre proliferasyonu gösterir. Her ne kadar benzer değişiklikler malign hipertansiyonda görülürse de, SS değişiklikleri 150-500um çaplı damarlarla kısıtlıdır ve daima hipertansiyonla birlikte değildir. Hipertansiyon %30 hastada bulunmaz ve hastaların %20'sinde çok kötü malign seyirlidir (malign hipertansiyon). Hipertansif hastalarda vasküler değişiklikler daha belirgindir ve çoğu kez arteriyolleri tromboz ve infarktla birlikte tutan fibrinoid nekrozla beraberdir. Bu tip hastalar SS hastalarında ölümlerin yarısı kadarını oluşturan renal yetmezlikle ölür. Spesifik glomerüler değişiklik yoktur.

Kalp

Hastaların üçte birinde intramiyokardial arteriyollerde kalınlaşmayla birlikte, benekli miyokardial fibrozis olur. Buna mikrovasküler hasar ve sonucu olarak iskeminin (kardiyak Raynaud denilen) neden olduğu düşünülür. Akciğer değişiklikleri nedeniyle sağ ventriküler hipertrofi ve yetmezlik sıktır.

Klinik Seyir

SS, kadınlar 50-60 yaş grubunda pik yapacak şekilde erkeklerden üç kat fazla tutar. SS prezantasyonu ile RA, SLE ve dematomiyozit (ileriye bakınız)arasında kayda değer bir çakışma vardır. SS'in ayırt ettirici özelliği çarpıcı deri tutulumudur. Hastaların hemen tamcını arterlerde geri dönebilir vazospazmla karakterli vasküler bir bozukluk, Raynaud fenomeni, geliştirir. Eller soğuğa maruz bırakıldığında tipik olarak vazospazını yansıtan beyaza döner, iskemi ve siyanoz eklendiğinde,mavi bir renkle takip edilir. Sonunda renk reaktif vazodilatasyonla kırınızıysa değişir. Derinin progressif kollajenizasyonu ellerin sertliğinin artışıyla birlikte atrofisine ve sonunda eklemlerin tam hareketsizliğine yol açar.

Özofagal fibrozis ve sonucu olan hipomotilite nedeniyle yutma güçlüğü gelişir. Sonunda özofagal duvar tahribi atoni ve dilatasyona yol açar. Submukozal ve muskuler atrofi ve fibrozis ince barsağı tutarsa malabsorpsiyon görülebilir. Dispne ve kronik öksürük pul öner değişiklikleri yansıtır, ileri akciğer tutulumuyla sağ kalp yetmezliğine yol açan sekonder pulmoner hipertansiyon gelişebilir.Hem ileri SS, hem birlikteki malign hipertansiyona sekonder, renal fonksiyon bozukluğu sıklıkla göze çarpar.

Diffüz SS seyrini tahmin güçtür. Her ne kadar renal tutulum yokluğunda hayat normal olabilirse de, hastaların çoğunda hastalık yıllar içinde yavaş, sabit inişli bir seyir gösterir. 10 yıl yaşama oranı %35-%70 arasında değişir. Lokalize sklerodermalı hastalarda yaşam şansı olağan diffüz progressif hastalıklılardan anlamlı olarak daha iyidir. Sınırlı skleroderma veya CREST sendromu,başlangıçta sıklıkla Raynaud fenomenine sahiptir. Parmaklar ve yüzde sınırlı deri tutulumuyla ilişkilidir ve bu iki özellik viseral lezyonların görünmesinden yıllar önce bulunabilir.