Psödo tolerans nedenleri

Süregen tedavide yalancı tolerans (psödotolerans) tam sı sıklıkla karşılaşılan bir sorundur. Bunun değişik nedenleri vardır:

- Uygun olmayan hasta seçimi
- Hastanın fizyolojik ve psişik durumundaki değişiklikler
- Refleks sempatetik distrofi gelişimi
- Hastalığın ilerlemesi
- ilaç uygulama aparatının yetersizliği
- Uzun süre epidüral katater kullanımına bağlı dura kalınlaşması

Sürekli tedavinin gerekli olduğu durumlarda tolerans gelişim hızı kısmen reseptörler düzeyindeki agonist madde konsantrasyonlarına bağlıdır. Nitekim opioidin parenteral uygulanması ile oluşan yüksek kan doruk konsantrasyonları oluşturdukları fazla sayıdaki reseptör işgali ile tolerans oluşumunu hızlandırırlar. Daha düzenli bir kan düzeyi elde edilebilen oral uygulamalar ise sağaltımsal etkinliğin çok daha uzun sürelerle korunmasına olanak verirler. Bu arada düşük dozda opioidlerin sürekli infüzyonu ile toleransın, yinelenen aralıklı opioid uygulamasına oranla daha yavaş geliştiği iddia edilmektedir. Bu konu tartışmalı olmakla beraber tolerans gelişiminde ilacın uygulandığı süre yanında bununla işgal edilmiş reseptör miktarının da önemli olacağının bilinmesinde yarar vardır. Bereket ki tolerans opioidlerin sedasyon, solunum depresyonu, emezis gibi istenmeyen etkilerine (konstipasyon ve miyozis dışında) analjezik etkilerinden daha kolay gelişir. Tolerans gelişimimin uygun süregen ağrı tedavisi programı (basamak yöntemi) uygulandığı takdirde çok yavaşladığı kabul edilmektedir. Bu yöntemle zaten opioidlerin kullanımı geciktirilmiş olmaktadır. Opioid kullanımına karar verildiğinde hastanın gereksinimine göre dikkatli doz ayarlaması ve hastanın takibi tolerans oluşumunu belirgin şekilde yavaşlatacaktır.

Aslında tolerans ve fiziksel bağımlılık bu hastalarda geriye dönebilen bir proçestir. ilaçların uygulama aralıklarını değiştirmeden yavaş geri çekilmesi (her hafta % 20 azaltına) belli bir süre sonra reseptörlerde aşırı duyarlılığı düzeltmekte ve bağımlılığı ortadan kaldırmaktadır. Nitekim ağrı nedeni, radyoterapi velveya kemoterapi ile yok edildiğinde bu durumdan yararlanılmalıdır. Çapraz tolerans'a gelince opioid analjezikler arasında hepsi için çapraz toleransın varlığı tartışmasız kabul edilir. Ancak farklı reseptörlere etkili olanlar arasında çapraz tolerans gelişmediği de bilinir. Mü reseptörü için morfın, fentanil, Kappa reseptörü için pentazosin, Delta reseptörü için DADLE, özgül agonistlerdir. Aralarında çapraz tolerans söz konusu değildir. Bu durum tolerans gelişimine karşı bir çözüm olarak görülmektedir. Örneğin morfine tolerans gelişen hastalarda sorun DADL ile çözümlenmiştir. Diğer taraftan süregen ağrı tedavisinde uygulanan değişik spinal antinosiseptif sağaltım yöntemleri arasında da çapraz toleransın bulunmaması toleransın korkulduğu oranda bir sorun olamayacağının başka bir kanıtıdır. Örneğin, enkefalin peptidaz inhibitörleri, baklofen-ketamin gibi benzer spinal analjezi oluşturan maddeler, lipofılik alfa - agonist olan klonidin ile postsinaptik adreneıjik reseptörlerin aktivasyonu sonucu analjezi sağlanması gibi. Bütün bu bulgular, tolerans gelişimini geciktirici önlemler adını verdiğimiz değişik seçeneklerin günümüzde bu soruna karşı kullanılması olanağını sağlamıştır. Tolerans gelişimine karşı alınabilecek önlemler tabloda (Tablo 6) özetlenmiştir. Agonist-antagonistlere (örneğin buprenorfın) tolerans gelişimi saf agonistIere oranla daha yavaştır.

Her zaman başarılı olmamasına ve hipotansiyon oluşturmasına karşın opioid ile lokal anestezik ilacın birlikte uygulanması opioid dozunu azaltacağı için tolerans gelişimini geciktirebilir. Diger taraftan epidural veya intratekal opioid uygulamasında sürekli infüzyon yöntemi bolus şeklinde uygulamaya göre daha yavaş tolerans gelişmesine neden olmaktadır. Aynı şekilde epidüral opioid uygulama yönteminde bu bölgeye zaman zaman metilprednizolon veya lidokain uygulanması dura kalınlaşmasına bağlı psödotolerans oluşumunu önleyebilmektedir. Opioid tedaviye klonidinin 0.3 mg/gün bolus enjeksiyonunun eklenmesi postsinaptik adreneıjik sistemde oluşturduğu aktivasyon ile mü reseptörlerine soluk alma olanağı sağlaması benzer şekilde tolerans gelişimini geciktirebilir. Diğer taraftan süregen ağrılı olgulardaki opioid gereksinimi ile ağrısı olmayan bağımlılarınkini birbirinden ayırmak gerekir. Genelde morfin uygulaması düzenli ve tedavi programına uygun ise yüksek dozlarda bile süregen ağrılılarda yoksunluk belirtileri gözlenmemiştir. Gerektiğinde morfin kesilmesi birkaç günde gerçekleştirilebilir. . Hal böyle iken ve elimizdeki olanaklara rağmen tolerans gelişimi ve bağımlılık gelişmesi riski düşüncesi bu ilaçların rasyonel kullanımım engellemektedir. Aslında doğr tanı, iyi planlanmış bir tedavi programı ile gerektiğinde hasta hiçbir zaman opioi kullanımından yoksun bırakılmamalıdır. Bu sorunun korkulduğu kadar sıklıkta olmadığı ve önlemlerinin bulunabildiği akıldan çıkarılmamalıdır.

1) Agonist-antagonist1eri yeğleme,
2) Spinal opioid kullanımına ancak diğer ilaçlar veya yöntemler yetersiz kaldığında başvurma,
3) Yüksek bolus yerine sürekli perfüzyon şeklinde uygulama,
4) Mü reseptör agonistini kesme, yerine delta reseptör agonistini uygulama,
5) Opioide aşağıdakilerden birini ekleme
- lokal anestezik (bupivakain)
- droperidol
- baklofen
- klonidin
6) Uygulama yolunu değiştirme ve dozunu düşürme
- epidural -+ intratekal
- intratekal -+ intraserebroventriküler
7) Opioidi aşağıdakilerden biri ile değiştirme
- lokal anestezik
- lizin asetil salisilat infiIzyonu
- klonidin uygulanması
- non-opioid bir nöropeptidin uygulanması
(somatostatin, kalsi tonin)
- bir enkefalinaz inhibitörünün uygulanması
(bestatin, tiorfan veya ketalorfan)