İlaçlar Amitriptilin

Sedatif etkisi yüksek güçlü bir antidepresan ilaçtır. Noradrenalin ve serotonin geri emilimini bloke ederek etki eder. Depresyonun diğer türlerine göre endojen özellik gösterenlerde daha etkili bulunmaktadır. Sedatif özelliklerinin fazla olması nedeni ile anksiyete düzeyi yüksek olgularda özellikle önerilir. Hafif depresyonlarda ve reaktif özellik gösteren olgularda öne rilmemektedir. Diğer trisiklik antidepresanlar gibi monoamin oksi daz inhibitörleri ile kombine edilemez. Kombine kullanımda hipertansiyon. konvulziyorı, hiperpireksi ve ölüm olabilir. Myokard infarktüsünün akut dönemi ve konjestif kalp yetmez liğinde de önerilmez. Nöbet öyküsü verenlerde. kan diskrazileri gösterenlerde. prostat sorunlarında ve dar açılı glokom olgularında da kullanılmamalıdır. Kalp sorunu olanlarda ani ölüm bildirilmiştir. Antikolinerjik etkili diğer ilaçlarla kombinasyonda olasılık artar. Elektrokonvulzif tedavi ile kombinasyonda komplikasyon olasılığı artar. Hipertiroid olgularda da dikkatli olunmalıdır. Mental ve fiziksel performansı olumsuz yönde etkiler. Dikkat ve konsantrasyonu bozar. 12 yaşın altında kullanılması önerilmemektedir. Gebelik ve laktasyon döneminde kullanımı için risk-yarar hesabı yapılmalı ve bu şekilde kullanma kararı verilmelidir. Gros malformasyonlarla amitriptilin kullanımı arasında bağ kurulamamıştır. Şizofreniklerde kullanımı ile psikotik belirtilerde alevlenme olur.

Guanetidin ve benzer etkili antihipertansif ilaçlarla etkileşerek onların antihipertansif etkilerini bloke eder. Antikolinerjik etkili ilaçlarla birlikte kullanılmasında ve sempatomimetiklerle kombi nasyonda yan etkiler artar. Bu nedenle kombine kullanımda doz ayarlaması gereklidir. Güçlü antikolinerjik etkili ilaçlarla kombine edilmemelidir. Böyle bir kombinasyonda paralitik ileus ve ani ölüm olabilir. Paralitik ileus genel durumu bozuk, yaşlı ve has tanede yatan olgularda daha fazla izlenir. Simetidinle kullanımda karaciğer metabolizmasındaki azal maya bağlı olarak toksisite olabilir. Alkol ve diğer merkezi sinir sis temi depresanları ile aditif olarak etkileşir. Disülfiram ile kombi nasyonda deliryum bildirilmiştir. Olgulara 25-75 mg/gün dozunda başlanır. Yavaş yavaş art tırılarak optimal doza çıkılır. Amitriptilin için optimal doz 150- 200 mg/gündür. Bu dozda bir süre beklenir. Alınan yanıta ve olgu nun durumuna göre 300 mg/gün'e dek çıkılabilir. Yaşlılarda başlangıç dozu 1/2-1/3 oranında düşük tutulmalıdır. Hastanede yatan olgularda daha yüksek dozlarda başlanabilir ve biraz daha hızlı arttırılabilir. Fiziksel hastalığı olanlarda da başlangıç dozu düşük tutulmalıdır. Bölüm l O'da bu konuda ayrıntılı bilgi ve rilmiştir.

Yan. etkileri En sık izlenen yan etkileri antikolinerjik etkilerine bağlıdır. İdrar retansiyonu, kabızlık, paralitik ileus, hiperpireksi. ağız kuru luğu, görme bulanıklığı, akomodasyon bozukluğu, glokomun alevlerımesi, göz içi basıncında artma ve midriyazistir. Non-spesifik EEG değişiklikleri, AV iletim bozuklukları, blok, iletim zamanında uzarna, hipotansiyon, asistol, hipertanstyon, senkop, çarpıntı, ventriküler taşikardi, fibrilasyon ve kalp hastalarında ani ölüm olabilir. Uyuşukluk, yorgunluk, psikotik olgularda psikozun alevlen mesi, mental konfüzyon, yönelim bozukluğu, sanrı ve varsanılar. bipolar olgularda maninin ortaya çıkması, kabuslar, uykulu hal, uykusuzluk, aşırı uyarılma hali, bunaltı. huzursuzluk, ekstrapi ramidal belirtiler, baş ağrısı, EEG bozuklukları, periferik nöropati belirtileri, konuşma bozukluğu, tinnitus ve koordinasyon bozuk luğu izlenebilmektedir. Hemopoetik sistemle ilgili olarak kemik iliği depresyonu ve buna bağlı granülositoperıi, lökopeni, purpura, trombositopeni ve eozinofili bildirilmişitr. Ciltte döküntüler, ürtiker, dil ve yüzde ödem, ışığa karşı duyarlılık ve kaşınma olası yan etkilerdendir. Gastrointestinal sistem ile ilgili olarak epigastrik distres, mi dede yanma, bulantı. kusma, karaciğer fonksiyon testlerinde değişmeler, sarılık, arıoreksi, stomatit, ağızda değişik tat, diare, parotiste şişme gibi belirtileri izlenebilir. Erkeklerde jinekomasti ve impotans, testislerde şişme, kadın larda göğüslerde büyüme ve galaktore, libido değişiklikleri, kan şekeri değişiklikleri ve uygunsuz ADH salınımı olabilir. Aşırı ter leme, sık idrara çıkma, alopesi, iştah artışı, kilo alma ve kilo kaybı diğer yan etkileridir.

Amitriptilinin ani olarak kesilmesi ile bulantı. baş ağrısı, uyku sorunları, irritabilite ve halsizlik olur. Bu nedenle ilaç hızlı kesilmemelidir. Azaltarak kesilmelidir. Zehirlenme belirtileri arasında mental konfüzyon, kon santrasyon bozukluğu, geçici görsel varsanılar, uyuşukluk, baş dön mesi, aritmiler. hipotermi izlenir. EKG'de iletim bozukluğu, kalp yetmezliği ve göz hareketlerinde paraliziler olabilir. Bunlara ek olarak stupor, radikülopati belirtileri, paralitik ileus ve ağır hipotansiyon izlenir. Ajitasyon, refleks artışı, kas tonusunda artma, kusma, hiperepireksi izlenir. Var olan dar açılı glokom kötüleşir. Tedavisi semptomatik ve destekleyicidir. Yüksek dozları fatal olduğundan olguların hastaneye yatırılarak yakın gözlem altına alınması gereklidir. Aşağıdaki önlemler olgunun klinik durumuna göre uygulanmalıdır:

• Kusturma ve gastrik lavaj bilinç açıksa uygulanır.
• 20-30 gr aktif kömür ilk 24-48 saatte her 4-6 saatte bir verilir. • Gastrik sonda ile irrigasyon ve aspirasyon ilacın eliminasyo nunu hızlandırır.
• Bilinç kapalı ise endotrakeal tüp lavajdan önce konmalıdır.
Bu durumda olgu kusturulmamalıdır. Hava yolu açık tutul malıdır.
• Dolaşım kollapsı ve metabolik asidoz ile mücadele edilir (damar içi sıvı, oksijen ve steroid verilerek)
• Noradrenalin veya diğer pressör ilaçlar (adrenalin hariç) tv damla infüzyonu şeklinde kontrollü olarak gerekiyorsa dikkatle verilir.
• Solunum yetmezliği varsa suni solunum uygulanır.
• Vücut ısısı kontrol edilir. Örneğin hiperpireksi önlemlerle azaltılır.
• Sürekli kalp monitorizasyonu uygulanır. Kalp ritmi normale döndükten birkaç gün sonra monitorizasyon kaldırılabilir.
• Dijital gerekiyorsa özel bir dikkatle uygulanır.
• Fizostigmin salisilat bazı merkezi sinir sistemi ve kardiyak etkileri düzeltir. Erişkinlerde 1-2 mg tv olarak çok yavaş olarak uygulanabilir. Çocuklarda doz düşük olmalıdır. Gerektiğinde (hayati önemi varsa) 30-60 dakikada bir yine lenir. Fizostigmin bizzat kendisi toksik olduğundan gerekmedikçe kullanılmamalıdır. Asidemi ve iletim bozuk luğu varlığında risk artar.

• Olgu aşırı uyarandan korunmalıdır.
• Konvulziyonlar diazepamla kontrol edilir.
• Dializ yararsızdır (proteine yüksek oranda bağlanma ve plaz ma düzeyinin düşük olması nedeni ile).
• Gerekiyorsa geçici pacemaker uygulanır.
• Şok için steroid kullanımı konusunda görüş birliği yoktur. Kontrendike olabilir.

Fluoksetin
Klinik etkisinin serotonin geri emiliminin blokuna bağlı olduğu kabul edilmektedir. Antidepresan etkisi yanında anti obsesyonel ve anti-bulimik etkisi de vardır. Opiyat, serotonerjik, dopaminerjik, B adrenerjik, a2 adrenerjik, histaminerjik, aı adrenerjik, muskarinik ve serotonerj ik 1 ve 2 reseptörlerine afinitesi son derece zayıftır. B adrenerjik reseptörlerde down-regülasyon yapmaz. Bu özelliği ile diğer antidepresan ilaçlardan ayrılır. GABA B reseptörlerinde sayı ve duyarlılık artışına neden olur. Bu özelliği diğer antidepresan ilaçlara benzer. Serotonerj ik reseptörlerin duyarlılıkları üzerinde etkileri ise değişkenlik gösterir. Oral yolla iyi emilir. Emilimi kapsül ve solüsyon yönünden önemli bir farklılık göstermez. Metaboliti norfluoksetin de güçlü bir gerialım inhibitörüdür. Metabolitinin yarı ömrü ana molekülden uzundur. Bu özelliği ile etki süresi uzamış olur. Yüksek oranda idrarla, düşük oranda da feçesle atılır. Tek dozda yarı ömrü 48 saat iken yineleyen uygulamalarda 4 güne dek uzar. Bu süreler metaboliti olan norfluoksetin için daha uzundur. tki haftaya dek uzayabilir. Denge düzeyi yarı ömrün uzun olmasına bağlı olarak 4-5 haftada oluşur. İlacın kesilmesi ile aktif ilacın vücuttan tamamen atılması 1-2 ay zaman alabilir. Aynı nedenle de yoksunluk belirtileri olmaz.

%94 oranında proteine bağlanır. Yüksek oranda karaciğerde metabolize olduğundan karaciğer işlev bozukluğunda metabolizma etkilenir. Atılım iki kata dek yavaşlar. Bu nedenle karaciğer hasta larında dikkatle kullanılmalıdır. Böbrek işlev bozukluğunda far makokinetik etkilenmez. Ancak ağır böbrek yetmezliğinde birikme olabileceği kabul edilmektedir. Bu nedenle doz azaltılmalıdır. Yaşlılarda dispozisyonu gençlerden farklılık göstermez. Ancak yarı ömrünün uzun oluşu, lineer olmayan bir kinetik göstermesi nedeni ile yaşlılarda dikkatli olunmalıdır. Yukarıda da belirtildiği gibi güçlü antidepresan etkisi yanında obsesif kompulsif bozukluk ve bulimia tedavisinde de etkindir. Tıkınırcasına yeme nöbetlerini azaltır. Diğer antidepresan ilaçlar gibi monoamin oksidaz inhibitör leri ile ve aşırı duyarlılığı olanlarda kullanılmamalıdır. Yarı ömür uzun olduğunda fluoksetinden monoamin oksidaz inhibitörlerine geçerken 5-6 hafta beklenmelidir. Fluoksetin ve monoamin oksidaz inhibitörleri kombinasyonu ile oluşan reaksiyonlarda iv dantrolen ve oral siproheptadinin etkin olduğu kabul edilmektedir. Fluoksetin kullanımı ile allerjik reaksiyonlar (döküntüler, ateş, lökositoz, artralji, solunum zorluğu, karpal tünel sendromu, lenfadenopati, proteinüri ve transaminazlarda yükselme) bildirilmiştir. Bu belirtiler ilacın kesilmesi ve bazı ek önlemlerle düzelmektedir. Nadiren bu belirtiler sistemik olabilir. Vaskülit ve serum hastalığına benzer tablolar olasıdır. Anaflaktik reaksiyonlar ve ölüm bildirilmiştir. Bu tür reaksiyonlarda fluoksetin derhal kesilmelidir.

Olguların %10-15 kadarında bunaltı, sinirlilik ve insomnia izlenmektedir. Kilo kaybı yapabilir. Bipolar olgularda maniye kayma olasıdır. Kayma dozla artar. Konvulzif bozukluğu, olanlarda, elektrokonvulzif tedavi ile birlikte kullanımda nöbet uzaması bildirilmiştir. Hipokalemi nöbet olasılığını arttırır. Bulimik olgular da kusmaya bağlı hipokalemi sık izlenen bir durumdur. Özellikle bu olgularda nöbet yönünden daha dikkatli olunmalıdır. Retrospektif değerlendirmelerde kalpte iletim bozukluğuna neden olmadığı görülmüştür. Ancak vuru sayısını azaltabilir. Anoreksiya nervozada önerilmez. Kullanılacaksa risk yarar karşılaştırması yapılmalıdır. Fluoksetin kullanımı hipoglisemiye, kesilmesi ise hiperglisemiye neden olur. Bu özellik diabetiklerde önemli olup diabet ilaçlarında doz ayarlaması gerekli olabilir. Karaciğer ve böbrek hastalarında doz ayarlaması gerekir. Uygunsuz ADH salgılanmasına bağlı olarak hiponatremi bildirilmiştir. Gebelik ve laktasyon döneminde güvenilirliği yeterince kanıt lanmamıştır. Ancak özgül serotonin gerialım engelleyicileri arasın da güvenilir kabul edilir. Zorunluluk olmadıkça kullanılmamalıdır. 1B yaşın altında güvenilirliği yeterince test edilmemiştir. Lityumla kombine kullanımda lityum düzeyinde artma ve azalmalar olabilir. Proteine yüksek oranda bağlanır. Bu özelliği ile proteine yük sek oranda bağlanan ilaçlarla etkileşir. Karaciğerde P450 enzim lerinden IID6'yı güçlü bir şekilde inhibe eder. Bu enzimle metabo lize olan tüm ilaçlarla etkileşir. Bu kitapta bu enzim sistemi ile ilgili ayrıca bilgi verilmiştir. Optimal doz 20 mg/gün'dür. Gerektiğinde BO mg/gürı'e dek çıkılabilir. Yan etkileri Sık izlenen yan etkileri arasında insomnia, irritabilite, baş ağrısı, uyuşukluk, gastrointestinal sistem yakınmaları, bulantı, ishal, ağız kuruluğu ve iştahsızlık, aşırı terleme, ra ş, kaşıntı vardır. Ateş, ürtiker, eriterne multiforme, vezkülö-büllöz raşlar, serum hastalığı, kontakt dematit, eritema nodosum, vaskülit, lökopeni, trombositopeni, artralji, angiödem, bronkospazm, akciğer fibrozu, alveolit, solunum zorluğu bildirilmiştir. Baş ağrısı, titreme, baş dönmesi, uyuşukluk ve yorgunluk sık izlenmektedir. Yürüyüş bozukluğu ve ataksi, akatizi, diskinetik hareketler, ekstrapiramidal belirtiler, hiperkinezi, kas tonusunda artış, ense sertliği, koordi nasyon bozukluğu, konvulziyonlar, tinnitus, nevralji, mental kon füzyon, seyrek olarak izlenebilen yan etkileridir. Dizartri, distoni, tortikolis, reflekslerde azalma, nistagmus, paralizi, parestezi, karpal tünel sendromu, bilinç değişiklikleri, koma, EEG değişiklikleri nadiren izlenen yan etkileridir.

Sık izlenen davranışsal yan etkileri bunaltı, irritabilite, akut anksiyete, korkutucu rüyalar, uykusuzluk, uyuşukluk ve yorgun luktur. Sanrı ve varsanılar, man ik belirtiler, kuşkuculuk, deperso nalizasyon, duygulanımda oynaklık, öfori, amnezi, libido azlığı ve öfke daha azdır. Antisosyal davranışlar ve saldırganlık ise nadirdir. Aşırı terleme sıktır. Seyrek olarak ağız kuruluğu ve kabızlık olabilir. Kardiyovasküler belirtiler de seyrektir. Göğüs ağrısı, kan basıncı değişiklikleri, senkop, aritmi, anjina, çarpıntı izlenebilir. Aritmiler nadirdir. Gastrointestinal sistem ile ilgili olarak bulantı, iştah değişik likleri ve ishal sıktır. Stomatit, disfaji, gingivit, gastrit, glossit, karaciğer fonksiyon testlerinde bozulma olabilmekle birlikte seyrektir. Kolit enterit, kanlı ishal, kolesistit, karaciğerde duyarlılık artışı ve sarılık nadir yan etkileridir. Pankreatit de olabilmektedir.

Bronşit, rinit, esneme izlenebilir. Yine solunum sistemi ile ilgili olarak hıçkırık, nefes darlığı seyrek de olsa izlenebilir. Kilo kaybı ve kilo alma, yüz ve dilde ödem, hipoglisemi, hipotiroidi, izlenebilen endokrin etkilerdendir. Dehidratasyon, hipertiroidi, gut, hiperglisemi, hiperkolesterolemi, hiperprolak tinemi ve elektrolit değişiklikleri nadirdir. Uygunsuz ADH salgısı ve demir eksikliği anemisi bildirilmiştir. Hematolojik sistemle ilgili olarak anemi, lenfadenopati, hemorajiler seyrek olarak izlenir. Kanama zamanı uzayabilir. Lökositoz, lenfositoz, trombositopeni, trombositemi, purpura, reti nal hemoraji, sedimantasyon hızında artma, apıastik anemi, pan sitopeni, hemolitik anemi, nadir de olsa olabilmektedir. Dermatolojik olarak akne, alopesi, ciltte kuruluk, egzema, pso riazis, sebore, ciltte renk değişikliği, virütik enfeksiyonlar, hirsu tizm, ekimozlar izlenebilir. Adele, eklem ve sırt ağrıları sıktır. Artrit, kemik ağrıları, bursit, tenosinovit, osteoporoz, patolojik kırıklar, miyozit, romatizmal belirtiler nadiren izlenebilir. Ürogenital sistemle ilgili olarak ağrılı adet görme, enfeksiyon lar, sık idrara çıkma, ejekülasyon bozukluğu, impotans, cinsel işlev bozuklukları, amenore, menoraji, vajinit, dizüri, idrar inkontinan sı ve memelerde ağrı izlenebilir. Daha az olarak da göğüslerde büyüme, galaktore, disparöni, hematüri, albuminüri, poliüri ve üretral ağrılar izlenebilir. Zehirlenme tek başına fluoksetinle (800-2000 mg alan) ölüm bildirilmemiştir. Kombine ilaç zehirlenmelerinde ölüm olabilir. Yüksek doz alımında bulantı, kusma, önde gelen belirtiler dendir. Buna ek olarak ajitasyon, huzursuzluk, hipomani ve nöbetler izlenebilir. Özgül bir antidotu yoktur. Her zehirlenme olgusunda başka ilaçlar da hesaba katılmalı önlemler ona göre alın malıdır.

• Temel tedavisi semptomatik ve destekleyicidir.
• Hava yolu açık tutulmalı ve yeterli ventilasyon sağlan malıdır.
• Aktif kömür ve sorbitol verilir.
• Kusturma ve lavaj başlangıçta uygundur.
• Kardiyak ve vital belirtiler kontrol edilmelidir.
• Nöbetler diazepamla kontrol edilir
• Dağılım hacmi geniş olduğundan güçlü diürez, dializ, hemo perfüzyon, exchange transfüzyon etkisizdir.
Fluvoksamin Serotonin geri emilimini bloke ederek antidepresan ve anti obsesyonel etki gösterir. uı ve uı, Plt Dı, Hı, S-HTlt S-HT ve muskarinik reseptörlere afinitesi ileri derecede düşüktür. Oral yolla iyi emilir. Tek doz uygulamanın ardından plazma en yüksek düzeyine 1.5-8 saatte ulaşır. Tek doz uygulamada yarı ömür IS saat iken yineleyen uygulamalarda bu süre 22 saate dek uzar. Denge düzeyine ulaşması ise iki haftayı bulur. Yaşlılarda far makokinetik değişmez. Oksidasyon yolu ile karaciğerde metabolize olur. Çok sayıda metaboliti vardır. Temel atılım yolu böbreklerdir. Metabolitlerinin antidepresan etkisi ya yoktur ya da klinik açıdan önemsizdir. Diğer antidepresan ilaçlar gibi monoamin oksidaz inhibitör leri ile birlikte kullanılamaz. Her ilaç gibi aşırı duyarlılığı olanlarda da kullanılmamalıdır. Elektrokonvulzif tedavi ile birlikte kullanımı konusunda yeterli bilgi yoktur. Bu nedenle böyle bir kombinasyondan kaçınıl malıdır. Nöbet öyküsü olanlarda dikkatli olunmalıdır. İlaç almakta iken nöbet geçirenlerde ilaç kesilmelidir. Karaciğer enzimlerinde nadir de olsa yükselmelere neden olabilmektedir. Böyle bir durum da da ilacın kesilmesi önerilir. Alkolün etkisini arttırabilir. Psikomotor performansı bozar. Gebelik ve laktasyon döneminde güvenilirliği kanıtlan mamıştır. Zorunluluk olduğunda risk-yarar karşılaştırması yapıl malı ve karar buna göre verilmelidir. 18 yaşın altında kullanımı ile ilgili yeterince bilgi bulunmamaktadır. Fluvoksaminle birlikte kullanımda trisiklik antidepresanların kan düzeyi artabilir. Diğer özgül serotonin gerialım engelleyicile rine benzer şekilde lityum ve triptofanla birlikte kullanımda sero tonerjik etkiler artar, serotonin sendromu görülebilir. Fluvoksamin karaciğerde oksidasyon yolu ile metabolize olan ilaçların atılımını yavaşlatabilir. Terapötik indeksi dar olan ilaçlar da bu durum klinik açıdan önem kazanabilir. P4S0 3A4 enzimini güçlü bir şekilde inhibe eder. Bu enzimle metabolize olan ilaçlarla etkileşir. Bunların arasında propranolol ve parasetamol özellikle önemlidir. SO ve 100 mg'lık tabletleri vardır. Etkin doz aralığı 100-300 mg/gün' dür.

Yan etkileri
Bulantı, kusma, kab ızlı k, diare, dispepsi, uyku hali, ağız kuru luğu, irritabilite, insomnia, baş dönmesi, tremor, ajitasyon ve asteni sık izlenen yan etkileridir. Merkezi sinir sistemi ile ilgili olarak uyku hali, migren, insom nia, baş dönmesi, irritabilite, tremor, vertigo, ajitasyon, bunaltı, amnezi, düşünce bozuklukları izlenir. Daha az sıklıkta kötü rüyalar, paresteziler, libido değişiklikleri, duygulanımda oynaklık, ataksi, yürüyüş bozukluğu, mental konfüzyon, kas tonusunda artış, apati, hareket azlığı, öfori, koordinasyon bozukluğu, hipoestezi, tükrük salgısında artma izlenir. Daha seyrek izlenen yan etkileri arasında ise hipotoni, sanrı ve varsanılar, mani belirtileri, hemipleji, myok lonus, akatizi, bilinç bozuklukları, dizartri, nevralji, kuşkuculuk eğilimi, nöropati, akinezi, diğer psikoz belirtileri, tortikolis, tris mus, distoni ve reflekslerde azalma izlenir. Gastrointestinal sistem ile ilgili olarak bulantı, kusma, hazım sızlık, kabızlık, iştahsızlık, aşırı gaz, susuzluk hissi ve kolit belirtileri olabilit. Daha az olarak da gastrit, stomatit, glossit, hepatit, özofa jit, gaita inkontinansı, sarılık, mide de ülserasyon, rektal kana malar, melena, dilde renk değişikliği, gastrointestinal sistem kana maları, hematemez, karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme ola bilir. Kardiyovasküler sistemle ilgili olarak çarpıntı sıktır. Daha az olarak da senkop, kan basıncı değişiklikleri olur. Angina, aritmi, solukluk, ritim bozuklukları ise nadirdir. Vücudun değişik yerlerinde ağrılar, ateş, allerjik reaksiyonlar, soğuk algınlığı belirtileri olabilir. Terlemede artış, döküntü ve kaşınmalar, ürtiker, akne, egzema, ciltte kuruluk ve psoriazis de izlen ebilm ektedir.

Dispne, farenjit, rinit, öksürük, esneme, burun kanaması, tat algısında değişiklik, çift görme ve diğer görme bozuklukları, ışığa karşı duyarlılık, adele ve eklem ağrıları, adele krampları, artroz, romatizmal yakınmalar, patolojik kırık, sık idrara çıkma, impotans, adet düzeninde bozulma, nokturi, menoraji, anorgazmi, laktasyon, vaginit, üriner enfeksiyonlar, hematüri, prostat sorunları ve poliüri seyrek de olsa izlenebilir. Kilo değişiklikleri özellikle de kilo alma sıktır. Alkole karşı to leransı azaltır. Siyanoz, anemi, lenfadenopati, trombositopeni bildirilmiştir.
Zehirlenme durumunda en sık izlenen belirtileri bulantı, kusma, ishal, uyuşukluk ve baş dönmesidir. Taşıkardi, bradikardi, hipotansiyon, karaciğer fonksiyon testleri değişiklikleri, konvulzi yon ve koma izlenebilen diğer belirtileridir. Tek başına fluvok saminle ölüm bildirilmemiştir. Ancak kombine zehirlenmelerde ölüm olabilir. Özgül antidotu yoktur. Tedavisi diğer özgül sero tonin gerialım engelleyicilerine benzer.

İmipramin
Yapısalolarak amitriptilin ve doksepine benzeyen trisiklik yapıda bir ilaçtır. Antidepresan etkisini norepinefrin ve serotonin geri emilimini bloke ederek yapar. Norepinefrin üzerindeki etkisi daha fazladır. Çocuklarda enürezis üzerindeki etki düzeneği tam olarak bilinmemekle birlikte nöral gelişim süreçleri üzerinde etkili olması güçlü bir olasılıktır. Oral yolla iyi emilir. Yarı ömrü 9-20 saat kadardır. Plazma en yüksek düzeyine 2-5 saatte ulaşır. Metaboliti desmetil imipramin de farmakolojik olarak aktiftir. Diğer antidepresanlar gibi monoamin oksidaz inhibitörleri ile ve aşırı duyarlılığı olduğu bilinenlerde kullanılmaz. Kalp hastalarında, aritmisi olanlarda, AV blok olanlarda ve iskemik kalp hastalığı olanlarda kullanılmamalıdır. Zorunluluk olduğunda özel dikkat gerekir. Hipertiroidi olgularında ve tiroid ilaçları alanlarda kardiyotoksisitenin artacağı unutulmamalıdır. Yaşlılarda paralitik ileus olasılığını arttırır. Prostat sorunu olanlar da, dar açılı glokomu olanlarda kullanılmamalıdır. Feokroma sitoma ve nöroblastoma gibi adrenal medulla tümörlerinde hiper tansif kriz olasılığını arttırır. Elektrokonvulzif tedavi ile birlikte kul lanımda dikkatli olunmalıdır. Çocuklarda en çok kullanılan anti depresan ilaçtır. S yaşın altında güvenilirliği kanıtlanmamıştır. Gebelik ve laktasyon döneminde de güvenilirliği kanıtlan mamıştır. Psikozu alevlendirebilir. Bipolar depresyon olgularında maniye kaymaya neden olabilir. Postural hipotansiyon etkisi özel likle yaşlılarda önemlidir. Duyarlı olgularda düzenli olarak kan basıncı ölçümü gerekir. Uzun süreli kullanımda kan sayımı ve karaciğer fonksiyon testlerine bakılması gerekir. Yaşlılarda kul lanım zorunluluğu doğması halinde düzenli EKG kontrolü gerekir. Ani kesilmesi ile yoksunluk belirtilerine neden olur. Dikkati de bozar. Bu nedenle dikkat isteyen işlerde çalışanlar da kullanılmamalıdır. Kullanılma zorunluğu varsa gerekli önlemler alınmalıdır.

Merkezi sinir sistemi depresanları ile aditif olarak etkileşir. Antikolinerjik etkili ilaçlarla da aditif olarak etkileşir. Yüksek dozda ya da antikolinerjik etkili ilaçlarla kombine kullanımda deliryum olabilir. Kardiyotoksisite artar. Kinidin benzeri antiaritmiklerle kombine edilemez. Amitriptiline benzer biçimde guanetidin, klonidin, rezerpin, metil dopa gibi antihipertansif ilaçların etkileri ni bloke eder. Norepinefrin ve adrenalini ve diğer sem patC?mimetiklerin kardiyovasküler etkilerini potansiyalize eder. Simetidin karaciğerde enzim inhibisyonuna bağlı olarak imipramin plazma düzeyini arttırır. Benzer şekilde karaciğerde enzim indüksiyonu yapan ilaçlar imipramin düzeyini düşürür. İmipramin diğer trisiklikler gibi elektif cerrahiden yaklaşık bir hafta önce kesilmelidir. Kombine kullanımda imipramin fenitoin düzeyini arttmr. Doz ayarlaması gerekir. Nöroleptik ilaçlar imipramin düzeyini art tırır. Alprazolam ve disülfiramla kombinasyonda imipramin dozu nun azaltılması gerekir. Steroid hormonlar imipramin metaboliz masını inhibe ettiğinden imipramin dozu estrojen ve diğerleri ile kombinasyonda azaltılmalıdır. 10 ve 25 mg'lık drajeleri vardır. Optimal dozu 150 mg' dır. Etkin doz aralığı 75-300 mg/gün'dür. 25-75 mg/gün dozunda başlanarak optimal doza 7-14 günde çıkılması önerilmektedir.

Yan etkileri
Merkezi sinir sistemi ile ilgili olarak tremor, uyuşukluk, yorgunluk, insomnia, baş dönmesi, baş ağrısı, paresteziler olur. Daha az olarak da epileptik nöbetler, tinnitus, inkoordinasyon, ataksi, EEG değişiklikleri, ekstrapiramidal sistem belirtileri, myok lonus ve konuşma bozuklukları bildirilmiştir. Doza bağlı olarak mental konfüzyon, varsanılar, yönelim bozukluğu, sanrılar, ajitasyon, bunaltı, rahatsızlık, kabuslar, hipo mani, mani ve psikozun alevlenmesi olabilir. Depersonalizasyon ve bellek bozuklukları bildirilmiştir. Antikolinerjik etkilerine bağlı olarak ağız kuruluğu, görme bulanıklığı, akomodasyon bozukluğu, kabızlık, terleme, kızarıkhk, citte kuruluk, idrar yapma güçlükleri, idrar retansiyonu, midriazis, glokom, paralitik ileus, sık idrara çıkma olabilir. Postural hipotansiyon ve hipotansiyon özellikle yaşlılarda önem taşır. EKG değişiklikleri, aritmi, kalpte iletim bozuklukları, çarpıntı ve senkop olabilir. Daha az olarak da hipertansiyon, kalp yetmezliği, asistol, blok ve strok olabilir. Hemopoetik sistemle ilgili olarak agranülositoz, eozinofili, lökopeni, purpura ve trombositopeni olabilir. Bulantı, kusma, anoreksi gastrointestinal sistem ile ilgili sık izlenen yan etkilerdir. Daha az olarak da karaciğer fonksiyon test lerinde yükselme, diare ve ağızda acı tat, stomatit, epigastrik dis tre s, abdominal kramplar, disfaji, dilde renk değişiklikleri, tükrük salgısında artış, hepatit ve sarılık olabilir. Endokrin sistemle ilgi olarak libido değişiklikleri, empotans, jinekomasti, galaktore, testislerde şişme, kan şekeri değişiklikleri, uygunsuz ADH salgılanması sendromu olabilir. Allerjik kaynaklı olarak da raşlar, ürtiker, peteşi, kaşınma, ışığa karşı duyarlılık, ödem, ateş, tıkanma sanlığı, nazal konjesyon, alopesi ve alveolit olabilir.

Zehirlenme
Yüksek dozları toksiktir. Çocuklar toksik etkilere karşı daha duyarlıdır. Plazma ve idrardaki imipramin düzeyi ile zehirlenmenin şid deti doğrudan bağlantılı değildir. Belirtileri arasında uyuşukluk, stupor, ataksi, kusma, siyanoz, rahatsızlık, ajitasyon, deliryum, aşın terleme, refleks artışı, kas tonusu artışı, rijidite, atetoid hareketler, nöbetler, solunum depresyonu, hiperpireksi, hipotermi, midriazis, barsak ve mesane paralizileri olur. Kardiyovasküler sistemle ilgili olarak taşikardi, aritmiler, atrial fibrilasyon, ventriküler prematür atımlar, ventriküler taşikardi, iletim bozuklukları, AV ve intraventriküler blok, EKG değişiklikleri, yetmezlik durumları ola bilir. Koma olasıdır. Tedavisi amitriptilindeki gibidir.

Klomipramin
Diğer trisiklik antidepresanlardan ek olarak güçlü anti-obses yonel etkisinin olması ile ayrılır. Noradrenalin ve serotonin geri emilimini membran pompasını bloke ederek önler. Serotonin üzerindeki etkisi norepinefrin üzerindeki etkisinden daha fazladır. Obsesif kompulsif bozukluk üzerindeki etkisi de yüksek olasılıkla serotonin üzerindeki etkisine bağlıdır. Sedatif etkisi orta dere cededir. Antikolinerjik etkisi yanında zayıf antihistaminik ve anti serotonin özelliği vardır. Epilepsi eşiğini düşürür. Norepinefrin et kisini potansiyalize eder. Amitriptiline benzer şekilde kardiyak ile tim sorunlarına neden olur. EEG'de desenkronizasyon, ve REM baskılanmasına neden olur. ı. dönem uykusunu arttırır. Sedatif ve antikolinerjik etkileri nedeni ile dikkat ve konsantrasyon bozukluğuna neden olur. Gastrointestinal sistem den hızlı ve kolay emilir. Plazma en yüksek düzeyine 2 saatte ulaşır. Yarı ömrü 21 saat kadardır. Serum proteinlerine %96 oranında bağlanır. Yüksek oranda hidroksilasyon, demetilasyon ve N-oksidasyon yolu ile metabolize olur. Metabolitleri idrarla atılır. Yaşlılarda atılım yavaşladığı için dozun azaltılması gerekir. Güçlü antidepresan etkisi yanında anti-obsesyonel etkisi de vardır. Monoamin oksidaz inhibitörleri ile kombine edilemez. Klomipraminden monoamin oksidaz inhibitörlerine geçerken iki hafta ara verilmesi gerekir. Aslında bu kural tüm antidepresan ilaçlar için de geçerlidir.

Kontrendikasyonları da amitriptiline ben zer. Epilepsi eşiğini düşürücü etkisi amitriplinden fazladır. Bu nedenle nöbet öyküsü olanlarda mutlak zorunluluk olmadıkça kul lanılmamalıdır. Benzer şekilde nöbete yatkınlık yaratan (kafa trav ması, beyin hasarı, alkolizm, nöbet eşiğini düşüren diğer ilaçlar) durumlarında kullanılmamalıdır. Feokromasitoma ve nöroblas toma gibi ad renal tümörlerde kullanımı ile hipertansif krizler ola bilir. Gebelik ve laktasyon döneminde güvenilirliği kanıtı an mamıştır. Ani kesilmesi ile yoksunluk belirtileri tanımlanmıştır. Yoksunluk belirtileri diğer trisiklik antidepresanlara benzer. Anneleri bu ilacı alan yeni doğanlarda da yoksunluk belirtileri tanımlanmıştır. Yüksek dozları toksik olduğundan intihar olasılığı olan olgu larda dikkatli olunmalıdır. Yüksek dozları toksik olan tüm antidep resanlarda olduğu gibi birkaç kutu ilaç aynı anda yazılmamalıdır. Tedaviye başlarken özellikle hipotansiyon ve labil tansiyonu olanlarda dikkatli olunmalıdır. Duyarlı olgularda kullanılmamalı, zorunluluk nedeni ile kullanılıyorsa kan basıncı yakından izlen melidir. Kalp hastalarında mutlak zorunluluk olmadıkça kullanıl mamalıdr.

Klinik olarak belirti vermeyen karaciğer enzimlerinde yük selmelere neden olabilir. İlaç kesilince sıklıkla geri dönmektedir. Obstrüktif sarılık ve kemik iliği depresyonu bildirilmiştir. Hipertermi de olasıdır. Antipsikotik ilaçlarla hipertermi olasılığı artmaktadır. Uzun süre kullanımı ile diş çürükleri olabilmektedir. Bu gözlem diğer trisiklik antidepresanlar için de geçerlidir. Duyarlı olgularda porfirinojenik etki yapar. Prolaktin salgısını arttırır. Bu etkinin klinik önemi tam bilinmemekle birlikte göğüs kanseri olgu larında kullanılmaması önerilir. 10 yaşın altındaki çocuklarda kullanımı ile ilgili yeterli bilgi birikimi bulunmamaktadır. Merkezi sinir sistemi depresanları ve antikolinerjik etkili ilaçlarla aditif olarak etkileşir. Kinidin benzeri etkisi nedeni ile bu şekilde etki eden antiaritmiklerle kombine edilemez. Amitriptilinde olduğu gibi guanetidin, klonidin, rezerpin ve metil dopa gibi antihipertansif ilaçların klinik etkilerini bloke eder. Norepinefrin, adrenalin, amfetamin ve sempatomimetiklerin kardiyak etkilerini arttırır. Simetidinle kan düzeyi yükselir. Trisiklik antidepresanlar P4S0 enzim sistemi ile metabolize olur. Bu sistemi inhibe eden ilaçlarla etkileşir. Barbitürat, fenitoin, nikotin gibi karaciğer enzim indükleyicileri ise kan düzeyini düşürür. Trisiklik antidepresanlar genel anesteziden en az 7 gün önce kesilmelidirler. Klomipramin fenitoin düzeyini arttırır. Fenotiazinler ve haloperidol klomipramin düzeyini arttırır.

Alprazolam ve disülfiramla kombinasyonda klomipramin dozunun azaltılması gerekir. Steroid hormonlar klomipramin metabolizmasını inhibe ettiğinden estrojen vb. gibi ilaçlarla birlikte kullanımında dozu azaltılmalıdır. Plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığından warfarin ve digoksin gibi plazma proteinlerine bağlanan ilaçların düzeyini ve buna bağlı olarak da toksisitesini arttırır. Bunun tersi de geçerlidir. Proteine bağlanma afinitesi yüksek olan ilaçlarla bir likte kullanımda klomipraminin serbest miktarında artma ola cağından toksisitesi artar. Ülkemizde 10 ve 25 mg'lık drajeler ve 75 mg'lık yavaş salınan tabletler şeklinde pazarlanmaktadır. Tedaviye ıo-sO mg gibi düşük dozlarda başlanır. Yavaş yavaş arttırılarak etkin doza çıkılır. Yaşlılarda doz azaltılmalıdır. Yan etkileri büyük ölçüde diğer trisiklik antidepresanlara ben zer.
Zehirlenme
Zehirlenme durumunda uyuşukluk, stupor, ataksi, siyanoz, kusma, rahatsızlık, huzursuzluk, ajitasyon, deliryum, aşırı terleme, refleks artışı, adele tonusunda artma, kore ik ve atetoid hareketler, konvulziyonlar izlenir. Olağan yan etkilerde artma olur. AV, intraventriküler blok ve EKG değişiklikleri izlenir. Zehirlenmenin ağırlığına göre koma olabilir. Tedavisi amitriptilinde olduğu gibidir.

Maprotilin
Serotonin geri emilimi üzerinde bir etkisi yoktur. Norepinefrin geri emilimini güçlü bir şekilde inhibe eder. Klinik etkileri de olasılıkla buna bağlıdır. Antihistaminik ve a adrenerjik blok yapıcı etkisi vardır. Ancak bu etkisi amitriptilinden daha azdır. Antikolinerjik etkisi de zayıftır. Deprese olgularda REM uykusunu, a dalgalarının hem yoğun luğunu hem de amplitüdünü arttırır. Konvulziyon eşiğini diğer antidepresan ilaçlara göre güçlü bir şekilde düşürür. Oral yoldan kolay emilir. Yüksek oranda proteine bağlanır. Yarı ömrü 27.4-57.6 saat kadardır. Yaklaşık 7-10 günde denge düzeyi oluşur. N-demetilasyon, deaminasyon, hidroksilasyon yolu ile meta bolize olur. Büyük ölçüde idrarla atılır. Küçük bir bölümü de safra yolu ile atılır. Yaşlılarda aynı dozdaki denge düzeyi gençlere göre daha yüksektir. Konvulzif hastalığı olanlarda, ağır karaciğer ve böbrek hasarı, kan diskrazileri ve aşırı duyarlılığı olanlarda kullanılmamalıdır. Terapötik dozlarında nöbet bildirilmiştir. Nöbet eşiğini düşüren diğer ilaçlarla kombine edilmemelidir. Fenotiyazinlerle nöbet olasılığı artar. Antikolinerjik etkisi nedeni ile prostat sorunu ve dar açılı glokomu olanlarda da kullanılmaz. Myokard infarktüsünden iyileşme döneminde ve akut kalp yetmezliğinde kullanılmaz. Monoamin oksidaz inhibitörleri ile kombine edilmemelidir.

Monoamin oksidaz inhibitörlerine geçilirken en az iki haftalık ilaçsız bir dönem bırakılmalıdır. Çocuklarda kullanımı ile ilgili yeterli bilgi birikimi bulunma maktadır. Kalp hastalıklarında kullanımı ile ani ölüm, myokard infarktüsü ve inme bildirilmiştir. Bu nedenle yaşlılarda risk altında olanlarda kullanımı konusunda dikkatli olmak gerekir. Tiroid ilaçları ile kardiyotoksisite olasığı artar. Bu nedenle hipertiroidilerde dikkatli olunmalıdır. Trisiklik antidepresanlar gibi guanetidin, rezerpin, a metil dopa ve klonidin gibi ilaçların antihipertansif etkisini bloke eder. Norepinefrin ve adrenalinin kardiyovasküler etkilerini potansiyali ze eder. Elektrokonvulzif tedavi ile birlikte kullanımı önerilmez. Psikozu alevlendirebilir. Bipolar olgularda maniye kaymaya neden olabilir.

Gebelik ve laktasyon döneminde güvenilirliği kanıtlan mamıştır. Mutlak zorunluluk olmadıkça kullanılmamalıdır. Zorun luluk halinde risk-yarar karşılaştırması yapılmalı ve tedavi kararı buna göre verilmeidir. Kan diskrazilerine neden olabilir. Kuşku duyulan durumlarda tetkik edilmelidir. Sedasyon, dikkat ve konsantrasyon bozukluğu yapıcı etkisi nedeni ile dikkat isteyen işlerde çalışanlarda gerekli önlem alınmalı veya kullanılmamalıdır. Merkezi sinir sistemi depresanları ile aditif olarak etkileşir. Yukarıda belirtilen antihipertansif ilaçların etkilerini bloke eder. Propranolol gibi g blokerler maprotilin kan düzeyini biyotransfor masyonunu değiştirerek arttırır. Antikolinerjik etkisi olan ilaçlarla da aditif olarak etkileşir. Karaciğerde enzim indüksiyonu yapan ilaçlar maprotilin kan düzeyini düşürür. Bu durumda doz ayarla ması gerekebilir. Kombine kullanımda fenitoin düzeyi artar. Elektif cerrahiden önce kesilmelidir. Magnezyum sülfat ile kombinasyonda merkezi sinir sistemi depresyonu etkisi artar. 25 ve 75 mg'lık tabletleri vardır" Etkin doz aralığı 50-200 mg/gün'dür.
Yan etkileri
Yan etkileri büyük ölçüde doza bağlı olup sıklıkla da tedavinin ilk iki haftasında kaybolur. Baş ağrısı, baş dönmesi, uyuşukluk, koordinasyon bozukluğu, ataksi, tremor, akatizi, myoklonus, nöbetler, paresteziler ve yorgunluk izlenir. Sedasyon, uyku hali, nadiren uykusuzluk, bunaltı, ajitasyon, mental kontüzyon, samı ve varsanılar, yönelim bozukluğu, kabus lar, mani, hipomani ve psikotik belirtilerde alevlenme olabilir. Otonomik sistemle ilgili kardiyovasküler yan etkileri büyük ölçüde antikolinerjik etkilerine bağlıdır. Bu etkileri trisiklik antidepresan lara benzerlik gösterir. Allerjik alveolit olabilir. Bu belirtiye eozinofilinin eşlik etmesi de olasıdır. Nadiren kemik iliği depresyonu ve granülositopeni yapar. Purpura ve trombositopeni bildirilmiştir. Kuşku duyulan durumlarda kan sayımı yapılmalıdır.

Gastrointestinal sistem ile ilgili olarak da bulantı, kusma, iştahsızlık, epigastrik rahatsızlık, kabızlık, diare, ağızda acı tat, abdominal kramplar, dilde renk değişikliği, yutma güçlüğü, tükrük salgısında artış ve kilo alma görülebilir. Kadınlarda göğüslerde büyüme ve galaktore olabilir. Erkeklerde jinekomasti bildirilmiştir. Libido değişiklikleri, empotans, kan şekeri değişiklikleri ve testislerde şişme olabilir. Ciltte döküntü ve kızarıklıklar, peteşi. ürtiker, ödem, ışığa karşı duyarlılık olabilir. Bazı olgularda karaciğer fonksiyon testleri yükselir. Hepatit ve sarılık bildirilmiştir. Nazal konjesyon, sık idrara çıkma, alopesi, diş çürümeleri bildirilmiştir.
Zehirlenme
Zehirlenme tablosunda merkezi sinir sistemi depresyonu, merkezi sinir sistemi uyarılması belirtileri, antikolinerjik etkiler, kardiyotoksik etkiler ön planda olur. Toksisite belirtileri trisiklik antidepresanlara büyük ölçüde benzerlik gösterir. Ancak ölümle sonuçlanma olasılığı onlara göre daha düşüktür. Zehirlenme tedavisi de trisiklik antidepresanlara benzer.

Mianserin
Mianserin tetrasiklik yapıdadır. Noradrenalin, serotonin ve dopamin geri emilimini bloke etmez. Monoamin oksidaz inhibis yonu da yapmaz. Etkisini presinaptik az adrenerjik yolla yapar. Bu şekilde noradrenalin dönüşümünü arttırır. Toksik etki olarak mianserin agranülositoz, apIastik anemi ve artralji yapabilir. av az antagonist etkileri vardır. S-HT z ve S-HT ıA bloku yapar. Hı bloku da yapmaktadır. Hafif antikolinerjik etkisi de vardır. Agranülositoz ve apıastik anemiye neden olabilmektedir.

Mirtazapin
Piperazinoazepinler grubundandır. Suda çözünür. Mirtazapin mianserinin piridin analoğudur. Özgül serotonin gerialım engel leyicileri, trisiklik antidepresanlar ve monoamin oksidaz inhibitör lerine benzemez. Trisiklik antidepresanlardaki antikolinerjik etki den sorumlu yan zinciri içermez. R ve S-mirtazapin olmak üzere rasemik bir karışım şeklindedir. Beyaz bir kristal toz olup metan ol ve kloroformda erir. Hem noradrenerjik hem de serotonerj ik ileti mi modüle eder. az otoreseptör ve az heteroseptör antagonisti et kisi vardır. az otoreseptör antagonizmi ile noradrenerjik; seroto nerjik terminallerde yer alan az heteroseptör antagonist etkisi ile de serotonerj ik iletimi arttırır. az adrenerjik heteroseptörlerde ve az adrenerjik otoreseptörlerde duyarsızlaşmaya, aı adrenoseptörlerde ise uyarıya neden olur. Bu özelliği ile uyanıklığı arttırır. Bu özelliği antihistaminik özellikleri ile ters olarak etkileşir. S-HTZA aracılığı ile de derin uykuyu arttırır. Periferik az adrenoseptörleri bloke edici etkisi olmakla birlikte bu reseptörlerde blokaj için 10 kat daha fazla mirtazapine gerek vardır. Dorsal Raphe çekirdeğinde doza bağlı olarak nöronal ateşleme de artar. Bu etkisi ise az heteroseptör antagonizmi ile açıklanır.

Doza bağlı olarak da terminal serotonin otoreseptörlerini aktive eder. Direkt noradrenerjik ve indirekt sero tonerjik etkisi vardır. Dorsal hipokampusta CA3 nöronlarındaki aktiviteyi baskılar. Noradrenerjik aktivasyon ve dolaylı yolla sero tonerjik iletirnin artmasının mirtazapinin antidepresan etkisinden sorumlu olduğu düşünülmektedir. S-HTz, S-HT3 bloku da seçici olmayan serotonin aktivasyonuna bağlı yan etki oluşunu önle mekte ve anksiyete giderici ve uyku düzenleyici etkiye de katkıda bulunmaktadır. Bu özelliği ile mirtazapin noradrenerjik ve özgül serotonerj ik antidepresan (NaSSA) olarak tanımlanır. Bu grubun ilk örneğidir. Mirtazapinin (-) enantiomeri serotonerj ik yollarda elektriksel uyarının etkinliğini arttırır. Mirtazapinin akut uygulaması doza bağlı olarak dorsal Raphe çekirdeğindeki serotonerj ik nöronlarda ateşleme aktivitesini arttırır. az heteroseptörlerin yokluğunda bu etki izlenmemektedir.

Monoamin geri emilimini etkilemez. S-HTıA reseptörüne zayıf olarak bağlanır. S-HT z ve S-HT 3 'e afinitesi yüksektir. S-HTz alt tip lerine Za, 2b, 2c'ye yüksek afinite ile bağlanır. Dı ve Dz reseptör lerini etkilemez. Merkezi ve periferik muskarinik kolinerjik resep törlere afinitesi düşüktür.Mirtazapinin S-HT reseptörünü uyarıcı etkisi olasılıkla anti depresan ve anksiyete giderici etkiye katkıda bulunur. S-HTz ve 5- HT 3 uyarımı ise olasılıkla yan etkilerden sorumludur. S-HT z uyarımı uyku sorunları, anksiyete, ajitasyon ve cinsel işlev bozuk luğuna neden olur. S-HT 3 uyarımı ise bulantı nedenidir. Yukarıda da belirtildiği gibi mirtazapin bu reseptörleri bloke eder. Al adrenerjik, kolinerjik ve dopaminerjik reseptörlere afinitesi ileri derecede düşüktür. Bu nedenle bu reseptörlerden kaynaklanan ortostatik hipotansiyon, taşikardi, antikolinerjik yan etkiler, dopaminerjik yan etkiler bu ilaçta son derece azdır. Ancak kısa ve uzun süreli kullanımda etkilerinin farklı olabileceği unutulma malıdır. Histamin reseptörlerine afinitesi yüksektir. Buna karşın hay van deneyleri sedatif etki göstermemektedir. Bu etkinin noradrenerjik uyarılmaya bağlı olduğu düşünülmektedir. az reseptörleri aracılığı ile gerçekleşen uyarılmanın antihistaminik etkiye bağlı sedasyonu ortadan kaldırdığı düşünülebilir. Mirtazapinin etkilerini özetleyecek olursak;

• az adrenoseptör antagonistidir.
• Noradrenalin salınımını arttırır.
• Noradrenerjik hücre ateşlemesini arttırır. Bu şekilde norad renerjik iletim artar.
• aı adrenerjik uyarı artar. Buna bağlı olarak Raphe çekirde ğinde serotonerj ik hücreleri uyarır.
• az adrenoseptörler aracılığı ile serotonin salınımı düzenler.
• Muskarinik reseptörleri orta derecede antagonize eder. Bu özelliği ile antikolinerjik etkiye neden olur.

Neticede noradrenerjik iletim artması ve buna koşut olarak serotonin hücre ateşlernesi ve serotonin salınımında artma olmak tadır. Uzun süreli mirtazapin uygulaması klonidinin serotonin nöronları üzerindeki ateşleme etkisini baskılayıcı etkisini antago nize etmez. Ancak 48 saatlik bir ilaçsız dönemin ardından klonidin etkisi artış gösterir. Uzun süreli mirtazapin uygulaması lokus seruleusta noradrenalinin spontan etkinliğini arttırır. Ancak kloni dinin baskılayıcı etkisi önemli ölçüde değişmez. Lokus seruleustaki noradrenerjik nöronlar 48 saatte eski durumlarına dönerler. Klonidine karşı duyarlılık artışı da olmaz. Bu gözlemler bu ilacın lokus seruleustaki etkisinin az adrenerjik otoreseptör'blokuna bağlı olmadığını göstermektedir. Uzun süreli uygulamada az adrenerjik oto ve heteroreseptörlerde duyarlılık azalmasına neden olur. Güçlü az adrenolitik özelliği ile sempatik etkiyi arttırır. Bu şe kilde hipertansiyona neden olur. Bu durumda ilacın kesilmesi gereklidir. Hafif aı adrenolitik etkisinin hipertansiyonu kısmen de olsa telafi etmesi beklenir.

Gastrointestinal sistemden iyi emilir. En yüksek plazma düzeyine iki saatte ulaşır. Yarı ömrü 20-40 saattir. Kadınlarda yarı ömrü daha uzundur. Emilimi gıdalardan hafif olarak etkilenir. Bu etkilenme doz ayarlamasını gerektirmez. Biyoyararlanımı %50 kadardır. Denge düzeyi S günde oluşur. Proteinlere %85 oranında bağlanır. İnsanda temel biyotransformasyon yolu demetilasyon, oksidasyon ve konjugasyondur. Konjuge olarak atılır. Demetil metaboliti farmakolojik olarak aktiftir. Ancak farmakolojik etkisi ana molekülden azdır. Bu nedenle mirtazapinin etkisi büyük ölçüde ana moleküle bağlıdır. Hidroksimetabolitlerinin oluşu munda IID6 ve 1A2 yer alırken, demetil ve N-oksit metabolitlerinin oluşumunda 3A4 roloynar. Birden fazla enzimle metabolize olması nedeni ile IID6 enzimi eksik olanlarda ciddi bir sorunla karşılaşıl maz. %75-85 kadarı idrarla, %15 kadarı ise gayta yolu ile atılır. %4 kadarı değişime uğramadan atılır. Eliminasyon yarı ömrü 20-40 saattir. Denge düzeyine 3-5 günde ulaşır. Yağlı gıdalar emilimini çok az düzeyde bozar. Plazma düzeyi genç erkeklerde kadınlara ve yaşlılara göre düşüktür. Bu farklılık doz ayarlamasını gerektirmez. Hepatik ve böbrek işlev bozukluğunda farmakokinetik değişir. Karaciğer enzimlerini herhangi bir şekilde etkilemez.

Diazepam gibi bazı merkezi sinir sistemi depresanları ile aditif olarak etkileşir. Alkolle alındığında psikomotor performans bozul masında artma olur. Klinik kullanımda esnek bir doz şeması olup doz hastaya göre ayarlanmalıdır. Günlük doz 15-45 mg/gün'dür. Günde bir kez uygulımabilir. Akşam alınması önerilir. tık 4 gün 15 mg verilir. izleyen 10 günde ise 30 mg'a çıkılır. Etkili olursa bu doz sürdürülür. Değilse 45-60 mg'a dek çıkılır. Anksiyete giderici etkisi yüksektir. Yaşlılarda plazma düzeyi yükselir ancak doz ayarlaması gerek mez.15-80 mg dozlarında farmakokinetik lineerdir. Etkileri amitriptiline göre daha çabuk başlar. Ancak karşılaştır malı çalışmalarda klinik etkinliği benzer bulunmuştur. intihar eğilimini azaltır. Yaşlılarda güvenilirliği kanıtlanmıştır. Karaciğer ve böbrek yetmezliğinde mirtazapinin far makokinetiği değişir. Karaciğer yetmezliği klirensi azaltır, yarı ömrü %40'a dek uzar. Buna bağlı olarak da plazma düzeyi artar.

Orta ve ağır böbrek yetmezliğinde de klirens azalır. Buna bağlı plaz ma düzeyi artar. Bu nedenle karaciğer ve böbrek yetmezliği olgu larında dikkatli olunmalıdır. Yaşlılarda da klirensi azalmaktadır. Aşırı duyarlılığı olanlarda ve monoamin oksidaz inhibitörleri ile kullanılamaz. Agranülositoz bildirilmiştir. Uyku hali en sık izle nen yan etkidir. Baş dönmesi ve kilo alma da önemlidir. Kolesterol düzeyini arttırabilir. ALT düzeyini normalin üç katına dek arttıra bilir. Mani ve hipomaniyi provake edebilir. Nöbet olasılığını art tırabilir. Bu tür olgularda dikkatli olunmalıdır. Gebelerde yeterli bilgi birikimi yoktur. Sütle de salgılanır. Mutlak zorunluluk olmadıkça kullanılmamalıdır. Kullanım zorunluluğu varsa risk yarar karşılaştırması yapılmalı karar buna göre verilmelidir. Çocuk larda da güvenilirliği kanıtlanmamıştır. Yaşlılarda atılım yavaşlar. Bu nedenle dikkatli olunmalıdır. Uyku üzerine etkisi EEG kayıtlarında amitriptiline benzer. Gece verildiğinde uykuyu kolaylaştırır. Uykuya dalma süresini kısaltır. Uyanmalar azalır. REM latansı uzar. REM süresini kısaltır. Anksiyete gidericidir.

Yan etkileri
Genel yan etkileri arasında halsizlik, yorgunluk, abdominal ağrılar. titreme, ateş, yüzde ödem ve akut karın sendromu bulunur. ışığa karşı duyarlılık, ense sertliği, sellülit ve substernal ağrı seyrek tir.
Kardiyovasküler sistemle ilgili olarak hipertansiyon. vazodilatasyon izlenir. Anjina, myokard infarktüsü, bradikardi, ekstrasistoller, serıkop, migren. hipotansiyon daha azdır. Atrial aritmiler. vasküler baş ağrıları, pulmoner emboliler. serebral iske mi, kardiyomegali, flebit, sol kalp yetmezliği nadirdir. Gastrointestinal sistem ile ilgili olarak kusma ve anoreksi sık tır. Daha az olarak da glossit, kolesistit, bulantı ve kusma, diş eti kanamaları, stomatit, kolit, karaciğer fonksiyon testlerinde bozul malar olabilir. Endokrin sistemle ilgili olarak guatr ve hipotiroidi nadir olarak bildirilmiştir. Hemopoetik ve lenfatik sistemle ilgili olarak nadiren lenfadenopati, lökopeni, peteşiler, anemi, trornbositopeni, lenfosi toz ve pansitopeni olabilmektedir. Metabolik olarak susuzluk hissi sıktır. Dehidratasyon ve kilo kaybı seyrek olarak olabilir. Gut, karaciğer enzimelerinde yükselme nadirdir. Kas iskelet sistemi ile ilgili olarak myasteni ve artralji olabilir. Daha az olarak da artrit ve tenosinovit olabilir. Nadiren de patolo jik kırıklar, osteoporoz kırıkları, kemik ağrıları, myozit, tendon rüp türleri, artroz ve bursit olabilmektedir. Sinir sistemi ile ilgili olarak hipoestezi, apati, depresyon, hipokinezi, vertigo, seğirrneler, ajitasyon, bunaltı, amnezi, hiperkinezi, paresteziler sıktır. Ataksi, deliryum, sanrılar, depersonalizasyon, diskineziler, ekstrapiramidal sendrom, libido artışı, koordinasyon bozukluğu, dizartri, varsanılar, maniye kayma, distoni, hostilite, refleks artışı, emosyonel labilite, öfori ve kuşku culuk daha azdır.

Solunum sistemi ile ilgili olarak öksürükte artma ve sinüzit izlenebilir. Daha az olarak epistaksis, bronşit, astım ve pnömoni olabilir. Nadiren de asfiksi, larinjit, pnömotoraks ve hıçkırık bildirilmiştir. Ciltle ilgili olarak kaşıntı ve raşlar sıktır. Seyrek olarak eksfoli atif dermatit, ciltte kuruma, herpes simpleks ve alopesi olabilir. Nadiren de ürtiker, herpes zoster, ciltte hipertrofi, sebore ve ciltte ülserler olur. Gözde ağrı, akomodasyon bozukluğu, konjonktivit, kera tokonjonktivit, sağırlık, gözyaşı salgısında değişiklikler, glokom, hiperakuzi, kulakta ağrı bildirilmiştir. Nadiren blefarit, otit, tat kaybı ve parozmi bildirilmiştir. Ürogenital sistemle ilgili olarak üriner enfeksiyonlar olur. Daha az olarak da sistit, inkontinans, üriner retansiyon, vaginit, hematüri, göğüs ağrısı, amenore, dismenore, lökore ve impotans olabilir. Nadiren de poliüri, üretrit, metroraji, menoraji, ejekülas yon bozuklukları, göğüslerde şişme ve sık idrara çıkma olur. Mirtazapinin fiziksel ve psikolojik bağımlılık konusu hayvan larda sistematik olarak çalışılmamıştır. Klinik araştırmalarda ilaç arama davranışı gözlenmemiştir. Vital bulgular ve laboratuvar parametrelerinde önemli bir değişikliğe neden olmaz. Karaciğer enzimlerinde klinik açıdan önemsiz yükselmeler olabilir. Zehirlenme Tek başına mirtazapinle ölüm bildirilmemiştir. Kombine kul lanımda ölüm bildirilmiştir. Zehirlenme durumunda yönelim bozukluğu, uyuşukluk, bellek bozukluğu ve taşikardi izlenir. EKG bozukluğuna neden olmaz. Koma ve konvulziyona da yol açmaz. Tedavide gastrik lavaj, semptomatik ve destekleyici tedavi önerilir. Özgül bir antidotu yoktur. Bilinç kapalı ise hava yolunun açık tutulması, yeterli oksijenasyonun sağlanması önem taşır. Kusturma ve lavaj yararlıdır. Aktif kömür düşünülmelidir. Vital bulgular kontrol edilmelidir. Her zehirlenmede olduğu gibi başka ilaçların da olabileceği hesaba katılmalı ve gerekli önlemler alın malıdır.

Moklobemid
Tercihli olarak MAO-A'yı inhibe eden maddeler geri dönüşümlü MAO inhibitörü olarak (RIMA) bilinirler. Bu tür ilaçlarda diyet kısıtlaması gerekmez. Moklobemid böyle bir ilaçtır. Benzamid yapısındadır. Başlangıçta antilipemik veya antibiyotik olduğu düşünülmüştür. Denemelerden olumsuz sonuç alınmış, diğer alanlarda denenmiş, geri dönüşümlü olarak MAO-A'yı inhibe ettiği görülmüştür. Bunun ardından antidepresan etkisi farkedilmiştir. İnvivo enzim inhibisyonu doza bağlıdır. Geri dönüşümlü inhibisyon nedeni ile diğer MAO substratları ile tehlikeli etkileşime girmez. Moklobemidle MAO-A inhibisyonunda başlangıçta kompetitif bir dönem vardır. İnhibisyon inkübasyon süresi ile artar. Bilişsel işlevleri bozmaz. Hayvan deneylerinde skopolaminle oluşan amnezi moklobemidle düzelebilmektedir. Deneysel geçici iskemi modellerinde nöral koruyucu bir işlevi olduğu görülmüştür. Hayvan deneylerinde subkronik uygulamalar da reseptörlerin sayı ve duyarlılığını azaltır. Antidepresan etkide bunun önemli rolü olduğu kabul edilmektedir. Muskarinik, dopaminerjik, serotonerjik, adrenerjik, opiyat, benzodiazepin reseptörlerini etkilemez. Sempatoadrenal işlevi de etkilememekte dir. Olasılıkla serotonerj ik düzerıek ile plazma prolaktinini arttırır. Melatonin salgısını etkilemez. Moklobemid alan olgular tiramin içeren bir gıda aldıklarında moklobemidle yer değiştirir. Ayrıca serbest olan MAO-B tiramini parçalar. Tehlikeli bir etkileşme olmaz.

%98'i emilir. Biyoyararlanımı tek doz uygulama ile %50, yıneleyen uygulamalar ile %90'a dek çıkar. Proteine bağlanma oranı %50'dir. Eliminasyon yarı ömrü 1-2 saattir. Klirensi ise 0.5-1 lit/dk'dır. Bu oran yaşla büyük bir değişiklik göstermez. Hemen tamamı metabolize olur. %l'inden daha azı değişmeden idrarla atılır. Plazma ve idrarda 19 metaboliti saptanmıştır. Metabolitleri inaktiftir. Tek dozun ardında plazma en yüksek düzeyine 0.5-3.5 saate ulaşır. 200 mg/gün'e dek farmakokineği lineerdir. Yüksek dozlarda lineer değildir. 400-1200 mg/gün dozlarında plazma kon santrasyonu artar. Klirensi azalır. Atılım yarı ömrü uzar. Bilişsel işlevleri olumsuz yönde etkilemez. Olağan tedavi dozu 300-450 mg/gün'dür. Zorunlu hallerde 600 mg/gün'e dek çıkılabilir. Yemeklerden sonra alınması önerilmektedir. Tedavinin ilk haf tasında doz artırımı önerilmemektedir. Bu süre içinde biyoyarar lanımı artmaktadır. Uzun süreli tedavide doz %20 oranında azaltıl malıdır. Lipofilik olmakla birlikte pH'ı düşük ortamlarda suda da çözünür. Bu nedenle barsaklardan hızlı ve tam olarak emilir. Emilimi gençler ve yaşlılarda farklılık göstermez. Yaşlılarda ciddi bir tolerans sorunu da izlenmez. Yaşlılarda bilişsel işlevleri olumlu olarak etkilediği de ileri sürülmektedir. Yaşlılarda ve böbrek sorunu olanlarda doz ayarlaması gerekmemektedir.

Alzheimer hastalığına eşlik eden depresyonda denenmiş ve olumlu etkide bulunduğu gözlenmiştir. Bu olgularda bilişsel işlevler de olumlu olarak et kilerimiştir. Hayvan deneylerinde akinezi ve blefarospazm gibi re zerpin etkilerini bloke eder. REM uykusunu baskılar. Bu etkisi doza bağlıdır. Sıçanlarda serotonine bağlı stereotipiyi arttırır. Antikolinerjik etkisi yoktur. Karaciğer hastalığı olanlarda ve ilacın metabolizmasını bozan durumlarda (simetidinle mikrozomal enzim inhibisyonu gibi) günlük dozun 1/2-1/3 oranında azaltıl ması önerilir. Çocuklarda kullanımı ile ilgili olarak yeterli bilgi bulunmamaktadır. Karşılaştırmalı çalışmalarda anksiyete giderici etki yaptığı gös terilmiştir. 4-6.5 mg/kg dozlarında uyku yapısını pek az etkiler. REM uykusu azalır. REM rebounduna neden olmaz. Hayvan deney lerinde opiyat etkilerini güçlendirir. Özgül serotonin gerialım engelleyicilerine geçiş için ara dönem gerekmez. Kombine kul lanım konusunda literatürde bilgi yoktur. Klomipraminle kombi nasyonda ağır merkezi sinir sistemi etkileri ortaya çıkar. Dekstrometorfan ve selegilinle de benzer şekilde etkileşmektedir. Simetidinle birlikte alındığında moklobemid için eğri altında kalan alan iki katına çıkar. Tiraminle kan basıncı değişiklikleri ola bilir. Kan basıncını 30 mm Hg arttıran tiramin miktarı 600 mg moklobemid alanlarda 76-200 mg kadardır. Önce moklobemid sonra tiramin verildiğinde aynı yükselmeyi yapan tiramin dozu düşmektedir (54-112 mg). Karaciğer hastalarında plazma düzeyi artar. Karaciğer işlev bozukluğu olanlarda doz 1/3-1/2 oranında azaltılmalıdır. Böbrek hastalarında farmakokinetik önemli ölçüde değişmez. Ancak dozun azaltılması önerilir. Yaşlılarda atılım yavaşlar, eğri altında kalan alan artar. Aşırı duyarlılığı olanlarda ve akut konfüzyonel durumlarda kullanılmamalıdır. Trisiklik antidepresanlar ile birlikte kullanılmaz. Özgül serotonin gerialım engelleyicileri ile kullanımı konusunda yeterli bilgi bulunmamaktadır. Bu nedenle kullanıl ması önerilmez. Trisiklik antidepresanlar ile birinden diğerine geçerken 2 gün kadar ara verilmesi gerekir. Özgül serotonin geri alım engelleyicileri ile birinden diğerine geçişte 4-5 yarı ömür kadar beklenmelidir. Fluoksetinde 5 hafta beklenmelidir.

Narkotiklerle birlikte kullanımı konusunda da bilgiler eksiktir. Bu nedenle meperidinle kullanılmamalıdır. Bilindiği gibi meperidinin reversibl olmayan monoamin oksidaz inhibitörleri ile tehlikeli et kileşimi vardır. Çocuklarda güvenilirliği kanıtlanmamıştır. Buspironla kullanımı konusunda yeterli bilgi yoktur. Dikkatli olun malıdır. Antipsikotik ilaçlarla birlikte kullanımı konusunda da yeterli bilgi bulunmamaktadır. Dikkatli olunmalıdır. Aynı anda alkol de alınmamalıdır. Klasik monoamin oksidaz inhibitörlerinin anesteziden 10-14 gün önce kesilmesi gerekir. Moklobemidle de etkileşme olabilir. Ancak yarı ömrünün kısa olması nedeni ile bu süre zorunluluk halinde 2 güne dek inebilir. Sempatomimetiklerle kullanılamaz. Hipertansif olgularda kullanımı konusunda dikkatli olunmalıdır. Ajite depresyon olgularında moklobemid uygun bir ilaç değildir. Tirotoksikoz ve feokromasitomada klasik monoamin oksi daz inhibitörleri hipertansif krizi provake edebilir. Moklobemidle bu konuda yeterli bilgi yoktur. Bu nedenle dikkatli olunmalıdır. Araba kullanmada performansı bozabilir. Gebelikte güvenilirliği kanıtlanmamıştır. Mutlak zorunluluk olmadıkça kullanılmamalıdır. Sütle salgılanır. Laktasyon döneminde de kullanılamaz.

Yan etkileri
Uykuya dalma güçlüğü, kabuslar, varsanılar, bellek bozuklukları, korıfüzyon, yönelim bozukluğu, sanrılar, depresif belirtiler, hipomani, eksitasyon. saldırganlık, apati ve gerginlik izlenebilir. Migren. ekstrapiramidal sistem belirtileri, tinnitus, parestezi ve dizartri