Servikal İntraepitelyal Neoplazi

Mikroskobik olarak herhangi bir değişiklik gözlenmeden önce sitolojik inceleme ile CIN saptanabilmektedir. Bu kadınların izlemlerinde, prekanseröz epitelyal değişikliklerden (CIN) invaziv kanser gelişimi yıllar hatta onyıllar sonra gerçekleşebilmektedir. Yukarıda da belirtildiği gibi CIN olgularının sadece bir bölümü invaziv karsinoma dönüşmektedir. CIN olarak tanımlanan prekanseröz değişiklikler, düşük dereceli CI olarak başlayabilir; daha sonra yüksek dereceli CIN' e dönüşebilir veya başlangıçtan itibaren yüksek dereceli CIN olarak ortaya çıkabilirler. Bu durum Transformasyon zonundaki HPV enfeksiyonuna, HPV tipine (yüksek, düşük risk) ve kişisel diğer faktörlere bağlıdır. Prekanseröz değişiklikler histolojik bazda aşağıdaki gibi derecelendirilir:

CIN i: Hafif displazi CIN II: Orta derecede displazi CIN III: Şiddetli displazi ve karsinoma in situ Bugün kullanılan Bethesda sistemi litolojik materyaldeki prekanseröz lezyonları düşük dereceli ve yüksek dereceli skuamöz intraepitelyal lezyon (SIL) olarak iki grup altında değerlendirmektedir. Düşük dereceli lezyonlar CIN veya yassı kondilom, yüksek dereceli lezyonlar da CIN II ve III‘ ün karşılığıdır. Düşük dereceliden yüksek dereceliye ilerleme kaçınılmaz değildir. Çalışmalar arasında farklılıklar olsa da, CI lezyonlarının %5060'1 regresyona uğrar, %30'u devam eder ve %20'si de CI III' e progresyon gösterir. Bunlardan sadece % 15'i invaziv kansere dönüşür. CI III'lerde regresyon oranı %33, progresyon oranı ise %6074 arasındadır (çeşitli çalışmalarda). Lezyon derecesi arttıkça progresyon oranı da artmaktadır. Ancak yüksek dereceli birçok olguda da kansere progresyon izlenmemektedir.

Epidemiyoloji ve Patogenez

CIN' lerde doruk yaş 30 iken invaziv kanserlerde 45' tir. İnvaziv tümörler erken 20' li yaşlarda nadiren izlense de, prekanseröz değişikliklerden invaziv kanser gelişimi için uzun yılların hatta on yılların geçmesi gerekmektedir. CI ve infaz iv kan er gelişiminde önemli risk faktörleri şunlardır:

• İlk cin el ilişkinin erken yaşta başlaması

• Birden çok seksüel eşin bulunması

• Birden çok seksüel eşi olan erkeğin eşi olmak

• Yüksek risk grubuna ait HPV enfeksiyonu Düşük sosyoekonomik gruplarda yüksek olması, birden çok gebelikle ilişkili olması ve bakirelerde seyrek olarak ortaya çıkması gibi durumlar, bu dört risk faktörü ile bağlantılıdır. Etiyolojik etken olarak cinsel yolla geçiş gösteren HPV'nin üzerinde durulmaktadır.

HPV prekanseröz değişikliklerde ve invaziv kanserlerin tamama yakınında moleküler yöntemlerle saptanmaktadır. Spesifik olarak servikal kanserlerin çoğunluğunda 16, 18, 31 gibi yüksek risk HPV tipleri saptanırken daha az oranda HPV 33, 35, 39, 45, 52, 56, 58 ve 59 tipleri izlenmektedir. Benign bir lezyon olan kondilomlarda ise düşük risk guruna ait HPV tipleri (6, l, 42, 44) izlenir (Şekil 196). Benign lezyonlarda HPV DNA konakçı genomuna entegre olmamakta ve serbest epizomal formda bulunmaktadır. Buna karşın, HPV tip 16 ve 18, hedef epitel hücrelerindeki genoma entegre olduktan sonra yüksek miktarlarda E6 ve E7 proteini salgılamakta bunlar da sırasıyla p53 ve RB tümör süpresör (baskılayıcı) genlerini bloke veya inaktive etmektedirler (Bölüm 6). Sonuç olarak kontrolsüz çoğalmaya ve oluşacak yeni mutasyonlara açık tranforme bir hücre fenotipi ortaya çıkmaktadır. Son dönemde uygulanan HPV aşısı HPV enfeksiyonlarına ve sonuçta servikal kansere karşı koruyuculuğu başarılı bir şekilde sağlamaktadır.

Birçok kadın bu virüsleri taşımasına rağmen sadece küçük bir bölümünde invaziv kanser geliştiği gerçeği başka etkenlerin varlığını da düşündürmektedir. İyi tanımlanmış risk faktörleri arasında sigara ve Eksojen ya da endojen immun yetmezlikler gelmektedir. Örneğin HIV ile encekte olan kadınlarda karsinoma in situ gelişme insidensi kontrol grubuna göre beş kat artmaktadır. Servikal prekanseröz lezyonlar, CIN lezyonun ciddiyetini yansıtan sitolojik değişikliklere (her zaman değil) neden olurlar. CIN'lerin büyük bir çoğunluğuna (>%70) "yüksek riskli" HPV tipleri eşlik etmektedir. "Nondiagnostik" Pap smear anormalliği (ASCUSönemi belirlenemeyen atipik skuamöz hücreler) tanılı olguların yarısında yüksek risk grubundan HPV saptanır. Ancak %25' den daha azında biyopsi materyalinde CIN II veya CIN III tanısı konulur. Sitolojik olarak normal smear ta nısı konan kadınlarda % 1015 oranında yüksek riskli HPV tipleri saptanmıştır.

Bu olguların yaklaşık % 10' unda yüksek dereceli CIN gelişmektedir. Her ne kadar servikal kanser gelişim riskine sahip kadınlar HPV taraması ile saptanabilse de cinselolarak aktif kadınların önemli bir kısmı yaşamları boyunca servikal HPV enfeksiyonları ile karşılaşacaklardır. Bu da servikal kanser açısından HPV taramasının yararlılığını sınırlamaktadır. Bu nedenle servikal sitoloji ve serviks muayenesi (kolposkopik) servikal kanserden korumada en önemli yöntemlerdir. Her şeye rağmen, HPV DNA' sına yönelik moleküler problar kullanılarak HPV negatif olduğu belirlenen kadınlarda CIN gelişme riski son derece düşüktür. Bu gruba gelecekte hangi sıklıkla takip yapılacağı konusunda rehber oluşturulmaktadır.

Morfoloji

CIN terminolojisi altında tanımlanan servikal epitelyal değişiklikler CIN I veya yassı kondilomu içeren hafif displazi olarak başlarlar. Epitelin yüzeyel tabakalarında koilositotik değişiklikler ile karakterizedir.

Koilositoz, da ha önce kondiloma akuminata konusundan anımsanacağı gibi, nükleer hiperkromazi ve çentiklenme yanı sıra HPV'nin sitopatik etkisi sonucu gelişen perinükleer vakuolizasyondan ibarettir. CIN lI'de displazi daha ciddi boyutta olup epitelin yarısından fazlasında keratinosit maturasyonunda gecikme izlenir. Ayrıca epitelin orta tabakasına kadar uzanan bölgede nükleer ve hücre boyutunda değişiklik, nükleer kromatinde heterojenice ve bazal tabakanın üzerinde mitoz izlenir. Yüzeyel tabakadaki hücrelerde bir miktar diferansiasyon ve bazı olgularda yukarıda tanımlanan koilositotik değişiklikler görülür. Bundan sonraki displazi seviyesi her zaman CIN İl‘den farkı olmayan, CIN II'te hücre ve nükleer boyutta belirgin değişim, nükleer kromatinde belirgin heterojenice, dizilimi bozulmuş hücreler, tipik veya atipik mitozlar izlenir.

Tüm değişiklikler epitelin tüm katlarını kapsar ve matürasyon kaybı belirginleşmiştir. Yüzeyel tabakadaki koilositotik değişiklikler ve diferansiye hücreler izlenmemektedir (Şekil 197 ve Şekil 198). CIN II ve CIN III, CIN i olarak başlar veya eşlik eden HPV tipine göre de nova gelişebilirler. Zamanla displastik değişiklikler daha atipik forma dönüşüp endoservikal bezlere yayılırlar. Tüm değişim epitel tabakasına ve bezlere sınırlıdır. Bu değişiklikler karsinoma in situ'yu oluşturur. Bundan sonra invaziv kanser aşaması gelmektedir. Daha önce de vurgulandığı gibi, bu progresyon kaçınılmaz değildir.