Erken Hipersensitivite Reaksiyonlarında Olayların Sırası

Çoğu hipersensitivite reaksiyonu aynı hücresel yanıt sırasını izler

• TH2 hücrelerin aktivasyonu ve IgE antikor oluşumu. Allerjenler solunumla veya enjeksiyonla alınabilir.alerjenlere karşı kuvvetli TH2 cevapları na katkısı olan olası değişkenler; giriş yolunu, dozu ve antijene maruz kalmanın kronikliğini, alerjen tanınması sırasında iltihap ve doğumsal immünitenin yokluğunu ve konağın genetik yapısını içerir.Alerjen maddelerin, TH2 yanıtı oluşturmalarına neden olan özel bir yapıları olup olmadığı bilinmemektedir.Birkaç sitokin salgılamak üzere uyarılmış

TH2 hücreler aslında erken hipersensitivitenin tüm reaksiyonlarından sorumludur. IL-4, ağır zin cir sınıfının IgE'ye çevrilmesi ve bu izotipin salgılanması için, alerjene spesifik B hücreleri uyarır.IL-5 reaksiyona katılan eozinofilleri aktive eder,IL-3 epitelyal hücreler üzerinde etki eder ve mukus salgısını uyarır. TH2 hücreler ekseri lokal olarak geliştirilen kemokinlere cevap olarak allerjik reaksiyon bölgesine toplanır. Eozinofilleri de aynı alana çeken eotaksin bu sitokinler arasındadır.TH2 hücreler ve IgE antikorun hipersensitivite reaksiyonlarındaki santral rolü klinik gözlemler ve deneysel çalışmalarla iyi ortaya konmuştur. Serum IgE düzeyleri allerjiden yakınan kişilerde yükselmiştir ve düşen IgE düzeyleri terapötik yarar sağlar.

• [gE anikorla mast hücrelerin sensıtızasyonu.Mast hücreler kemik iliğinden gelişir ve dokularda yaygın şekilde dağılmıştır, çoğu kez kan damarları ve sinirlerde ve subepitelyal lokalizasyonlarda bulunur.Mast hücreleri, IgE'nin Eağır zincirinin Fe kısmı için yüksek affiniteli FCERIdenilen bir reseptör ekspres se eder. IgE serum konsantrasyonu çok düşükse de (1- 100 ug/rnl, düzeyinde) mast hücredeki FCERI reseptörün affinitesi o kadar yüksektir ki, IgE ile daima bağlıdır. Antikor taşıyan bu mast hücreler,eğer antijen, antikor moleküllerine bağlarursa reaksiyon verrneğe "sensitize"dir. Bazofiller mast hücrelerinin dolaşan eşdeğeridir. Onlar da FCERI ekspres se eder fakat rolleri çoğu erkenhipersensitivite reaksiyonunda ortaya konmamıştır (bu reaksiyonlar dolaşırnda değil dokularda olduğundan). FCERIekspres se eden üçüncü hücre tipi çoğu kez bu reaksiyonlarda bulunan ve helmintik infeksiyonlara karşı IgE aracılı konak savunmasında bir role sahip eozinofillerdir.

• Mast hücrelerinin aktivasyonu ve medyatörlerin salıverilmesi. Bir alerjene maruz kalarak sensitize olan kişiler alerjene tekrar maruz kaldığında, çoğu kez alerjen girişi veya yanındaki mast hücrelerdeki multipI spesifik IgE moleküllerine bağlanır.Bu IgE molekülleri çapraz bağlandığında, mast hücrelerde bir seri bibiyokimyasalyarı tetiklenir.Uyarılar mast hücrelerden çeşitli mediyatörlerin salgılanmasıyla sonlanır. Üç grup medyatör farklı erken hipersensitivite reaksiyonlarında en büyük önemi taşır.IgE üretimi IgE salgılaya B hücre

• Granül depolardan vazoaktif aminlerin salıverilmesi.Mast hücrelerinin bu granülleri, aktivasyonun dakika veya saniyeleri içinde salıverilen histamin içerir. Histamin varodilatasyon,damar geçirgenliğinde artış, düz kas kontraksiyonu ve artmış mukus sekresyonuna neden olur. Süratle salıverilen medyatörler adenosin (kibronkokonstriksiyona neden olur ve trombosit agregasyonu nu inhibe eder) ve nötrofiller ve eozinofiller için kemotaktik faktörleri içerir. Mast hücrelerinin salgılanan granüllerinde yer alan diğer maddeler arasında, doku haraplaşması yapabilen, ayrıca kininleri oluşturabilen ve kompleman bileşenlerini keserek ek kemotaktik ve inflamatuvar faktörler üretebilen bazı nötral proteazlar (örn., triptoz) bulunur. Granüller, ana fonksiyonu aminler için depolanma matriksi gibi görünen asidik proteoglikanları da (heparin, kondroitin sulfat) içerir.

• Yeni sentezlenen lipid medyatörler. Mast hücreler diğer lökositlerin yaptığı ayni yollarla prostaglandin ve lökotrienler sentez ve sekreter ederler. Bu lipid mediatörler erken hipersensitivite reaksiyonlarında önemli birçok etkiye sahiptir. Prostaglandin D2 (PGD2) mast hücrelerde siklooksijenaz yoluyla üretilen en bol medyatördür. Şiddetli bronkospazm ve artmış mukus sekresyonuna neden olur. Lökotrienler C4 ve D4 (LTC4, LTD4) bilinen en güçlü vazoaktif ve spazmojen ajanlardır. Moleküler bazda vasküler permeabiliteyi arttırmada ve bronşiyal düz kas kontraksiyonunsa neden olmada histaminden birkaç bin kat daha aktiftirler.LTB4 nötrofil, eozinofil ve monositler için çok kemotaktiktir.

• Sitokinler. Mast hücrelerin aktivasyonu geç-faz reaksiyonları için önemli birkaç sitokinin sentez ve sekresyonuyla sonuçlanır. Bunlar TNF'yi, dolaşan ve lökositleri aktive eden kemokinleri ve TH2'nin başlattığı immün reaksiyonları arttıran ILA ve IL-5'i, epitel hücre mukus salgısını uyaran IL-13 'ü içerir.Özet olarak, kan damarları, düz kas ve lökositler üzerinde etkili çeşitli bileşikler, Tip i hipersensitivite reaksiyonlarını oluşturur (Tablo 5-2). Bu bileşiklerin bazıları sensitize mast hücrelerden süratle salıverilir ve sistemik anaflaksi gibi durumlarla ilişkili şiddetli erken reaksiyonlardan sorumludur. Sitokinler gibi diğer bazıları geç-faz reaksiyonlarında görülen iltihaptan sorumludur.

• Geç-faz reaksiyonları. Sıklıkla, IgE ile tetiklenen reaksiyon iyi tanımlanmış iki faza sahiptir (1) çoğu kez alerjene maruz kaldıktan sonra 5-30 dakika içinde gelişen, 60 dakikada yatışan vazodilatasyon, vasküler sızma, düz kas spazrnı ile karakterli erken cevap ve (2) çoğu kez 2-8 saat sonra olan birkaç gün sürebilen ve iltihap, mukozal epitelyal hasar gibi doku tahribi ile karakterli ikinci, geç-faz reaksiyonu.Geç-faz reaksiyonunda dominant iltihap hücreleri nötrofiller,eozinofiller ve lenfositler, bilhassa TH2hücrelerdir.Nötrofiller çeşitli kemokinlerle dolaştırılır, bunların iltihapta rolleri tanımlanmıştı. Eozinofiller eotaksinle toplanır ve TNF-aktive epitelden salıverilen diğer kemokinler geç-faz reaksiyonunda doku hasarının önemli efektörleridir.

Eozinofiller, TNF ile aktive olmuş epitelden salınan eotaksin ve diğer kemokinlerle bölgeye toplanır ve geç faz doku harabiyetinin önemli efektörleridir Eozinofiller epitel hücreleri için toksik olan major bazik protein ve eozinofil katyonik protein ve inflamasyonu artıran LTC4 ve PAF üretir.TH2 hücrelerin meydana getirdiği sitokinler yukarda tarif edilen birçok etkiye sahiptir. Bölgeye toplanan lökositler alerjene devamlı maruz kalma olmasa bile iltihap cevabını arttırır ve uzatır. Ayrıca, lökositler erken hipersensitivite de epitelyal hücre hasarının çoğundan sorumludur. İltihap başlıca astım ve atopik dermatit olmak üzere allerjik hastalıkların çoğunda major komponent olduğundan, tedavi ekseri anti-inflamatuarları (kortikosteroid gibi) içerir.