Cushing Hastalığı

Böbreküstü bezinin kabuk (korteks) denen dış katmanında üç tip hormon üretilir. Bunlar aldosteronu da içeren mineralokortikoitler, kortizolü de içeren glükokortikoitler ve eşey hormonlarıdır.

Mineralokortikoitler böbreküstü bezi kabuğunun en dış bölümü olan yu-maklı bölgeden (zona glomerulosa), glükokortikoitler kabuğun orta bölümü olan demetli bölgeden (zona fascicula-ta), eşey hormonları ise kabuğun iç bölümü olan ağsı bölgeden (zona reticula-ris) salgılanır. Böbreküstü bezlerinin bölgesel olarak hızlı çalışması, o bölgedeki hormonların daha çok üretilmesine yol açar.

Bu da sonuçta değişik send-romlara, yani bir dizi belirtiyle ortaya çıkan birbirinden farklı bozukluklara neden olur. Örneğin glikokortikoitlerin aşın salgılanmasıyla Cushing sendro-mu, mineralokortikoitlerin, özellikle de aldosteronun aşın salgılanmasıyla ender görülen Conn sendromu ve eşey hormonlannm aşın salgılanmasıyla ad-renogenital sendrom ortaya çıkar.

SENDROM VE HASTALIK OLARAK CUSHİNG

Cushing sendromu ve hastalığı arasında ı ayınım anlayabilmek için, Cushing‘i oluşturan belirtilerin nedenlerini bilmek gerekir. Bu hastalığın adı, belirtilerini ve nedenlerini belirleyip tanımlayan ABD‘ îi beyin cerrahından gelir. Harvey Wil-iiams Cushing, cerrahi girişimde bulunduğu hastalarda böbreküstü bezlerinin aşın çalışmaya bağlı olarak büyüdüğünü fark etmiş ve bu hastalığın hipofizdeki tümörlerden kaynaklandığını öne sürmüştür. Gerçekten hipofizde özellikle bazofil adenomlan, yani bazofil hücrelerin iyi huylu tümörleri görülmektedir.

Bu iki olay arasında açık bir bağlantı vardır. Hipofizin bazofil hücreleri normal koşullarda adrenokortikotrop hormon (ACTH) üretme işlevini kusursuz biçimde yürütür. Bu hormon böbreküstü bezlerini uyarır ve işlevsel olarak denetim altında tutar. Bazofil hücreleri, adenom nedeniyle olduğu gibi, sayıca artarsa daha çok AjCTH üretilir ve böbreküstü bezleri aşm çalışmaya başlar.

ACTH‘ye böbreküstü bezlerinin en çok demetli bölgesi duyarlı olduğundan, bu hormonun artmasıyla demetli bölgede üretilen kortizol aşın salgılan-maya başlar. İşte Cushing hastalığının temel mekanizması budur. Ama bazı olgularda hipofiz bezinin, aşm kortizol salgılanmasında en küçük bir etkisi bile yoktur. Bu durumlarda hastalığın tek kaynağı böbreküstü bezleridir ve bazen hipofiz bezi yukanda sözü edilen mekanizmanın tersine işlemesiyle hastalığa ikincil olarak katılır.

Böbreküstü bezi tümörlerinin hastalığa yol açtığı bu durumlarda, aşm kortizol üretiminden ötürü hipofizin bazofil hücreleri bir dinlenme evresine girer. Böylece hem ACTH, hem de üreme organlanm uyaran başka hipofiz hormonlarının üretimi yavaşlar ve aşağıda belirtilen bozukluklar ortaya çıkar.

Öte yandan böbreküstü bezindeki ya da hipofizdeki bir tümörden kaynaklanmayan Cushing olgulan da bildirilmiştir. Tartışmaya açık olan bu olgularda hipotalamustan aşın miktarda salınan ve hipofizin ACTH üretimini hızlandıran kortikotropin serbestleştirici faktör (CRF) adlı madde üzerinde durulmaktadır. Cushing‘in hipofiz tümöründen kaynaklanmadığı bütün olgular Cushing sendromu adı altında toplanır.

BELİRTİLERİ

Cushing hastalarının dış görünüşleri ol-İdukça tipiktir. Bu hastalar şişmandır, , ama vücutlarında biriken yağ alışılma-; dik bir dağılım gösterir. Hastaların yüzünden başka özellikle kann, baldır üstü ve enseleri yağlıdır. Yüzleri yuvar-laklaşarak “aydede yüzü” denen bir görünüm kazanır. Ense, alabildiğine kalın-‘ laşir. Bu bölgelerdeki yağlanmaya karşılık ince kalan kol ve bacaklar çarpıcı : bir zıtlık oluşturur. Deri parlak kırmızı bir renk alır. Genellikle kamın alt bölgesindeki deride çatlaklar görülür. Canlı kırmızı, bazen morumsu olan ve derinleşerek yayılabilen bu çatlaklar yinelenen gebeliklerden sonra kadınlarda görülen deri çatlaklarına benzer. Ayrıca olguların büyük bölümünde deri kıllan-masında artış görülür. Bu durum özellikle kadınlarda daha belirgindir. Bazen sirklerde görülen sakallı kadınların çoğu aslında birer Cushing hastasıdır.

Kortizol yağ birikimini etkileyerek yağların kan dolaşımına girmesini sağlar. Bu nedenle Cushing hastalarının kanında yağ ve kolesterol düzeyi yüksektir. Dolaşıma giren yağ daha sonra vücudun farklı bölgelerinde yeniden birikir. Böylece Cushing hastalarının vücudunda dengesiz yağlanma ve şiş görünüm ortaya çıkar. Kortizolün bir etkisi de proteinleri yıkıma uğratarak, bunların aminoasitlere indirgenmesine yol açmasıdır. Proteinleri ayrıştırmaya ek olarak, başta kollajen liflerini oluşturan proteinler gibi bazı özel proteinlerin, bağdoku ve türevlerinde bulunan hiya-luronik asit ve mukoproteinlerin yapım aşamasındaki tepkime zincirim durdurur. Böylece bağdokunun bu temel maddelerinin yapılması engellendiği için Cushing hastalarının kol ve bacakları iyice zayıflar. Bu organlardaki zayıflama yağlanma bozukluklanmn yanı sıra kas dokusunu oluşturan proteinlerin de parçalanmasından kaynaklanır. Bağdoku bakımından son derece zengin olan derinin çatlaması, derinin yapı taşı olan proteinlerin azalmasıyla açıklanır. Böylece çatlayan ve kan damarlarının görülmesini pek az engelleyecek ölçüde incelen deri canlı kırmızı bir renk alır,

Aym mekanizma çerçevesinde incelenebilecek başka bir belirti de osteopo-rozdur (kemik dokusunda kalsiyum kaybı). Kemiklerin yoğunluğu azalmış, kalsiyum tuzlarının birikmesini sağlayacak protein ağı zayıflamış ve gözenekler büyümüştür. Böylece kemik yavaş yavaş koflaşır ve kırılgan bir yapı edinir. Bu nedenle hafif darbe ve düşmelerde bile kemik kırıkları oluşabilir.

Kortizol olağan koşullarda yeterli Ölçüde proteinin yıkıma uğrayarak aminoasitlere indirgenmesini sağlar. Bu ami-noasitler karaciğerde şekere dönüştürülür. Cushing‘li hastaların kanında ise şeker düzeyi yüksektir. Çünkü karaciğer artan aminoasit miktarına bağlı olarak vücudun tüketebileceğinden daha fazla glikoz üretir. Böylece ilerlemiş olgularda şeker hastalığı ya da etken olan böbreküstü hormonunun steroit yapılı olmasından ötürü “steroit şeker hastalığı” adıyla anılan tablo ortaya çıkabilir. Aşmkortizol su, sodyum ve potasyum metabolizmalarını da bozabilir. Hastanın vücudunda su ve sodyum tutulmasının bir sonucu olan ödemler ve idrarla aşırı miktarlarda potasyum kaybı ortaya çıkabilir. Su, sodyum ve potasyum dengelerindeki bu düzensizlikler aym zamanda sık rastlanan bir başka belirtinin de kaynağıdır: Yüksek tansiyon.

Kortizolün, iltihap tepkisini (beyaz kürelerin koruyucu görev yapmak üzere hasta bölgeye göçünü ve işlevini) baskılayan ve antikor oluşumunu engelleyen etkilefri nedeniyle bu hastaların mikroplara karşı direnci de önemli ölçüde azalmıştır. Antikorlar bilindiği gibi vücuda giren virüs ve bakterilerin durdurulup yok edilmesinde önemli rol oynarlar.

Cushing‘in, temelinde aşın kortizol üretimi yatan bir hastalık olduğunu söylemiştik. Ama Cushing yalnız kortizol artışıyla tanımlanamaz. Bu hastalıkta böbreküstü bezinin ağsı katmanından salgılanan eşey hormonlarının üretimi de artmıştır. Böylece daha önce de sözünü ettiğimiz aşırı kıllarıma ve bu hastalarda sıkça görülen akne ortaya çıkar. Böbreküstü bezinde üretilen erkek eşey hormonları ya da öbür adıyla androjen-ler yağ bezlerinin çalışmasını hızlandırarak daha fazla sebum (yağ bezlerinin salgıladığı yağlı madde) üretimine yol açar. Aşırı sebum üretimi aknenin başlıca nedenidir. Kortizol tek başına da akne oluşumuna yol açabilir. Bu etkisini yağbezlerinin aşın çalışmasını uyararak değil, deri gözeneklerini tıkayarak gerçekleştirir. Kortizol etkisiyle deride olu-Şan keratinin, deri gözeneklerini tıkayarak buralarda sebum birikmesine ve çıbana benzer akne oluşumlarına yol açar.

HİPOFİZ TÜMÖRÜNÜN YOL AÇTIĞI CUSHING HASTALIĞININ TEDAVİSİ

Nedeni hipofiz tümörü olan Cushing hastalığında tedavi doğal olarak tümöre yöneliktir.

• Cerrahî tedavi - Tanısı Cushing hastalığı olan olguların tedavisinde hipofiz cerrahi girişimle çıkarılır. Çok küçük adenomlarda cerrahi girişimin başarı oranı yüzde 85-95 dolayındadır. Ameliyat sonrasında gelişebilecek olası bir böbreküstü bezi yetmezliği komplikas-yonu hastaya girişim öncesinden başlayarak steroit vermekle önlenebilir.

Bazı tıp merkezlerinde tanıya yönelik incelemeler yaparak hipofiz tümörünün belirlenemediği durumlarda cerrahi girişimle hipofiz açılır. Bu yöntemle, cerrahın başarısına bağlı olarak, yüzde 20-70 arasında değişen oranlarda çok küçük adenomlar saptanmıştır. Gene de adenomun saptanamadığı bazı Özel durumlarda hipofiz bezi bütünüyle çıkarılır.

Daha büyük adenomlann cerrahi girişimle alınmasında başarı oranı yüzde 25 gibi düşük bir düzeyde kalır ve girişim sonrası komplikasyonlar da artar. Girişim sonrasında olguların yüzde 20‘sinde geçici şekersiz şeker hastalığı (şekersiz diyabet) ve kanama, enfeksiyon, görme bozukluğu, kalıcı şekersiz şeker hastalığı gibi komplikasyonlar görülür.

Hipofizin çıkarıldığı olgularda hipofiz yetmezliği belirtilerini Önlemek için tedavi altına alınan hastaya eksik olan hormonlar verilir.

Ağır olgularda ya da başka tedavi yöntemlerine olumlu bir yanıt alınamayan hastalarda her iki böbreküstü bezinin çıkarılması yoluna gidilir. On yıl öncesine değin tedavide ilk seçenek olan bu girişimjn komplikasyonları Özellikle böbrek yetmezliği belirtileri biçiminde ortaya çıkar. • Işın Tedavisi - Işın tedavisi cerrahi girişimin uygun olmadığı ya da hastalığın ilerleme göstermediği olguların yanı sıra adenomun nöroradyolojik belirtiler vermediği durumlarda ilk seçilecek tedavi yöntemidir. Ayrıca cerrahi girişimden sonra tümörün yeniden ortaya çıktığı olgularda ikinci uygulama olarak ışın tedavisine başvurulur. 18 yaşm altındaki hastalarda ışm tedavisinin yüksek oranda olumlu sonuçlar vermesi bu tedavinin çocukluk çağı Cushing‘inde en geçerli yöntem olmasını sağlamıştır.

Işınlama yönteminde enerji kaynağı olarak kobalt-60 kullanılır. Uygulanan doz 4-6 hafta süresince en çok toplam 4.500-5.000 raddır. Erişkinlerde iyileşme oram yüzde 15-25 dolaymda kalırken, 18 yaşın altındaki hastalarda bu oran yüzde 80′i aşmaktadır. Işm tedavisinin seyrek rastlanan yan etkileri sinir sistemine ilişkin bozukluklar ya da hipofiz yetmezliği biçiminde ortaya çıkar.

Işın tedavisinin olumsuz bir yönü de tedaviye geç yanıt alınmasıdır. Gerçekten de tedaviye kesin yanıt ancak 3-18 ay arasında değişebilen bir sürede alınabilir. Ağır Cushing hastalarında bu bekleme süresi kabul edilemez. Ayrıca ışm tedavisinden sonra yapılması olası bir cerrahi girişimde, ışın nedbesinden dolayı komplikasyonlar ortaya çıkabilir. Hipofizin ışınlanmasından sonra beyin tümörü gelişiminin çok ender ortaya çıktığı bildirilmektedir. Alışılmış ışın tedavisinin etkili oh madiği durumlarda ağır tanecikli ışınlamaya başvurulur. Yalnız erişkinlerde kullanılan bu yöntem çok az sayıda merkezde uygulanmaktadır. Bu yöntem ile elde edilen iyileşme oranı, sıradan ışınlamaya göre daha yüksektir (yüzde 60-90) ve tedavi süresi daha kısadır. Ama ağır tanecikli ışınlar özellikle sinir sisteminde daha yüksek oranda kompli-kasyonlara yol açar.

İtriyum elementinin kullanıldığı radyoaktif iğne yüzde 65 olguda iyileşme sağlamasına karşın, yol açtığı hipofiz yetmezliği ve öbür komplikasyonlar nedeniyle günümüzde geçerliliğini yitirmiş bir tedavi yöntemidir. • İlaç tedavisi - Hastalığın ilaçla tedavisi işlevsel bozukluklar açısmdan önemli yararlar sağlamakta ve tedavi alanında yeni ufuklar açmaktadır. Burada doğrudan hipotalamus-hipofiz üstünde etkili olan ilaçlan inceleyeceğiz.

En yaygın olarak kullanılan ilaç şüphesiz siproheptadindir. Bu ilaçla değişen sonuçlar elde edilmiştir. Olguların tümünde bu ilacın kesilmesiyle hastalık yeniden ortaya çıkmaktadır. Gene sero-toninin etkisini engelleyen ilaçlardan metergolin ile de benzer sonuçlar elde edilmiştir. Ama metergolinin yan etkileri daha azdır ve özellikle iştah artırıcı etkisi yoktur. Prolaktinom (ön hipofizin prolaktin salgılatan hücrelerinin tümörü) tedavisinde başarıyla kullanılan bro-mokriptin, Cushing olgularının yalnız yüzde 50‘sinde ACTH salgılanmasını azaltmaktadır. Aynca bromokriptinin etkisi geçicidir ve bu ilaçla tedavinin ileri dönemlerinde, olguların yaklaşık yansında ilacın etkisi azalmaktadır.

Hipotalamusa etki ederek aşın ACTH salınımını denetim altında tutan sodyum valproat ise henüz deney aşamasındadır. Son olarak belirtmek gerekir ki, bu ilaçlann hiçbiri Cushing hastalığını, verdiği belirtiler ve biyokimyasal açılardan tam anlamıyla etkili biçimde denetleyememektedir.

BÖBREKÜSTÜ BEZİ TÜMÖRÜNÜN YOL AÇTIĞI CUSHİNG SENDROMUNUN TEDAVİSİ

• Cerrahi tedavi - Böbreküstü bezi tümörlerinde kesin sonuç veren tek tedavi yöntemi tümörlü bezin çıkarılmasıdır.

Cerrahi girişim uygulanan Cushing sendromlu hastalarda hipotalamus ve hipofizin işlevleri aşın kortizol düzeyi yüzünden baskı altında kalmış ve buna bağlı olarak tümörsüz böbreküstü bezi atrofiye (doku gerilemesi) uğramıştır. Böbreküstü bezinin önemli ölçüde işlev dışı kalmasından Ötürü tümörü çıkanlan hastada akut böbreküstü bezi yetmezliği görülecektir. Bu nedenle girişim öncesinden başlayarak uygulanan glikokorti-koit hormonlanmn verilmesi işleminin geride kalan böbreküstü bezinin yeniden eski işlevselliğine kavuşuncaya değin sürdürülmesi gerekir. ,-t Cushing sendromunun böbreküstü bezi adenomuna (iyi huylu tümör) bağlı olarak geliştiği olgularda cerrahi tedavi ile kesin iyileşme sağlanır. Ama sendroma yol açan neden bir karsinom, yani bu bezin kötü huylu tümörü ise cerrahi tedavinin başansı daha düşüktür. Bu olguların üçte ikisinden fazlasmda tümör, tam konana değin akciğer, lenf bezi, karaciğer ve öbür böbreküstü bezine sıçrayarak metastaz, yani ikincil kanser odaklan oluşturmuştur.

Hastalığın gidişi doğrudan tümörün biyolojik özelliklerine bağlı olarak değişiklik gösterir. Olguların yüzde 25′inde beş yıllık yaşam süresine erişilmektedir. Kanserin başka organlara sıçradığı durumlarda bile yaşamın uzun sürdüğü olgular bildirilmektedir.

Bu olgularda cerrahi girişim, tedavi edici olmamakla birlikte, tümör kütlesini azaltarak steroitlerin aşın salgılanmasını önler.

• İlaç tedavisi - Tedavide kullanılan ilaçlar iki grup altında toplanır: Enzimleri baskı altına alanlar ve adrenolitikler.

İlk gruptaki ilaçlar tümörün büyümesine etki etmez, ama metastaz yapıcı böbreküstü bezi tümörü olan hastaların yaklaşık yüzde 60′ında genel durumun düzelmesini ve biyokimyasal iyileşmeyi sağlar. Bu ilaçlar başta sindirim sistemi bozukluklan olmak üzere baş ve kas ağ-nsı, mide bulantısı, kusma gibi yan leri ve uyuşukluğa neden olmalan zünden tedavide zorluk yaratmaktadır.

Yüksek dozda tek ilaç kullanmak yerine, farklı ilaçlann az dozlarda birlikte kullanılması hormon üretiminin denetim altma alınmasında aynı etkiyi sağlar; böylece tedavinin yan etkileri de azaltılmış olur.