Alzheimer’da Dopamin Ve Levodopa Başrolde

Alzheimer’da olduğu gibi ilaç tedavisinin doğrudan doğruya hastalığa özgün olan ve bu hastalık için özgün olmayan şekilleri var. Hastalığa özgün tedavinin ana stratejisini de beyinde artık yeteri kadar üretilmeyen dopamin’i yerine koymak oluşturuyor. Dopamin’in kendisini veremiyoruz. Bunun nedeni, dopamin’in kan-beyin şeddini aşamaması. Normalde kan ile beyin arasında bir bariyer, bir set vardır; “kan-beyin şeddi” olarak tanımlanır. Kandaki her madde beyne geçemez. Beyin ancak kendi istediklerini seçip alır. Dopamin de beyne geçemeyen maddelerden birisi.Bu yüzden tedavide dopamin’in ön maddesini veriyoruz. Bu maddenin adı levodopa. Beyne geçen levodopa, beyindeki dopamin üreten hücreler tarafından dopamin’e çevriliyor ve depolanıp kullanılmaya başlanıyor. Levodopa’yı da saf olarak vermiyoruz. Çünkü böyle yaparsak, levodopa beyin dışı hücrelerde de dopamin’e çevriliyor, mesela mide-bağır- sak sisteminde. Bu da istemediğimiz bir şey çünkü yan etkilere sebep oluyor. Levodopa’yı, dopamin’e dönüştüren çeviriciyi (enzimi) baskılayan bir madde ile birlikte veriyoruz, ancak bu madde beyne geçmiyor, sadece çevre dokularda kalıyor. Böylelikle de verdiğimiz levodopa, çevre dokularda dopamin’e çevrilmiyor ve büyük kısmı beyne geçiyor. Beyne geçtikten sonra dopamin’e çevriliyor ve kullanılmaya başlıyor. Bu ilaç halen Parkinson hastalığının en etkili tedavi yöntemi olarak kabul ediliyor.Levodopa, 1960’lerin sonu 1970’lerin başından beri kullanılan bir madde. Ancak şöyle bir gözlem var. Uzun yıllar levodopa kullanan hastalarda, özellikle de genç hastalarda bazı sorunlar ortaya çıkabiliyor. Örneğin tedaviye başlandıktan sonra beş yıl içinde hastaların yaklaşık yüzde 40- 50’sinde ilacın etki süresinin kısaldığını görüyoruz. Hasta diyor ki, “Eskiden ben ilacımı aldığım zaman, bir dahaki doza kadar hiçbir kötüleşme hissetmezdim. Ama son yıllarda bir dozu alıyorum İkincisinin vakti yaklaşırken kötüleştiğimi hissediyorum, tutukluğum artıyor, yürümem yavaşlıyor, kapanmaya başlıyorum.” Biz buna “motor (harekette) dalgalanmalar” veya “açılma-kapanma dönemleri” diyoruz. Hasta hareket edebilme yeteneği bağlamında bir açık, bir kapalı oluyor. Bir de bizim diskinezi veya “istem dışı hareketler” dediğimiz bir durum ortaya çıkabiliyor. Hasta açılma veya kapanma dönemine girerken ya da açık olduğu tüm süre boyunca eğilme, bükülme, atma, kasılma şeklinde istem dışı hareketler ortaya çıkıyor. Bunların ise şu mekaniz-mayla olduğu düşünülüyor: Başlangıçta beyin levodopa’yı kandan alıp dopamin’e çeviriyor, depoluyor ve istediği zaman kullanıyor. Ancak zamanla hastalık ilerleyip dopamin yapan hücrelerin ölümü arttıkça depolama kabiliyeti azalıyor. Bu yüzden beyin o an kanda ne kadar levodopa varsa onu alıp kullanıyor. Kanda çok varsa, çok alıp kullanıyor. Bu durumda da hasta yürüyor, hareket edebiliyor ancak bunun yanında istem dışı, fazladan hareketler de ortaya çıkıyor. İşte bu iki komplikasyon, açılıp-kapanma dönemleri ve diskinezi’lerden dolayı şu an modern tedavide levodopa bazındaki ilaçları genç hastalarda geciktirerek kullanıyoruz. Onun yerine önce diğer ilaçları kullanmayı yeğliyoruz.Şimdi giderek daha iyi anlıyoruz ki levodopa’nın yaptığı bu komplikasyonlar, büyük ihtimalle bizim ilacı kullanma şeklimizden kaynaklanıyor. Dopamin beyinde sürekli salgılanıyor. Halbuki biz levodopa’yı dışarıdan kesintili bir şekilde, zaman zaman veriyoruz, bu da beyinde dopamin’in kesintili bir şekilde salınmasına sebep oluyor. Gerekli uyarı beyne bir süreliğine geliyor, sonra bir süre kayboluyor. Sözünü ettiğim bu komplikasyonların, levodopa’nın kesintili verilmesinden doğduğunu düşünüyoruz. Onun için de le- vodopa’yı daha kesintisiz, daha sürekli verirsek bu sorunlar oluşmaz mı sorusu şu an araştırılıyor. Elimizde bunu kısmen sağlayan bir ilaç var, onunla ilgili bizim de içinde olduğumuz uluslararası bir çalışma halen yürüyor.

# Ne çalışması bu hocam? Ne zaman başladı ve ne zaman sonuçlanacak?

Bu ilaçta levodopa’nın daha sabit bir kan düzeyine kavuşup beyne daha düzenli ve sürekli ulaşmasını sağlayan bir katkı maddesi (entacapone) var. Levodopa’yı klasik şekilde alan hastalarla, bu şekilde alan hastaları kıyaslıyoruz.Tüm dünyada yaklaşık 800 hasta katılıyor bu çalışmaya. Sonuçlar iki sene içinde ortaya çıkacak. Eğer levodo- pa’nın beyne daha sürekli, daha az kesintili verilmesi bu tedaviye bağlı olarak oluştuğunu düşündüğümüz komplikasyonları azaltırsa levodopa kullanımının zamanlamasına karşı bakış açımız da değişecektir.Elimizdeki ikinci grup ilaçlar ise, dopamin agonist’leri olarak tanımladığımız grup. Bu ilaçlar beyinde dopa- min’in algılayıcılarına bağlanarak onun oluşturduğu etkiyi yaratıyorlar, bir nevi onun etkisini taklit ediyorlar. Bu grupta değişik ilaçlar var (bromokriptin, pergolid, lizürid, ka- bergolin, pramipeksol, ropinirol, pribedil) ve tamamı Türkiye’de bulunuyor. Genç yaştaki hastalarda tedaviye bunlarla başlamayı tercih ediyoruz, ihtiyaç doğunca da levodo- pa’yı tedaviye ekliyoruz.

# Elde başka silahlarımız yok mu?

Başka grup ilaçlar da var. Bunlardan birisi antikoliner- jikler. Beynin hareketle ilgili bazal ganglion’lar dediğimiz bölgesinde dopamin ile bir başka mesaj taşıyıcı kimyasal olan asetilkolin arasında bir denge var. Dopamin azaldığı zaman, asetilkolin miktarı da göreceli olarak yüksek kalıyor. Antikolinerjikler asetilkolin’in etkisini azaltarak dopa- min-asetilkolin dengesinin kısmen de olsa tekrar kurulmasını sağlıyor. Bu grubu daha genç ve titremesi ön planda olan hastalarda kullanıyoruz. Yaşlı hastalarda tercih etmiyoruz, zira bellek bozukluğu, kafa karışıklığı yapabiliyorlar.

# En yeni ilaç grubu nedir?

Bunlar, “enzim inhibitörleri” dediğimiz bir grup, iki ayrı çeşidi var: “COMT enzimi inhibitörleri” ve “MAO enzimi inhibitörleri.” Birinci gruptaki ilaçların etkisi levodopa’nın beyin dışı çevre dokularda kullanımını engelleyerek beyneulaşan levodopa miktarını artırmak. İkinci grup ise, beyin hücrelerinin kendi yaptığı ya da dışarıdan ulaşan levodopa’dan ürettiği dopamin’in yıkılmasını engelleyerek beyinde daha uzun kalmasını sağlamaya yönelik ilaçlar. İkinci grup hem tek başlarına hem de levodopa içeren diğer ilaçlarla beraber kullanılabiliyor. COMT inhibitörleri ise, sadece levodopa içeren ilaçlarla beraber işe yarıyorlar çünkü onların amacı zaten daha çok levodopa’nın beyne ulaşmasını sağlamak.

# İlaçlan ağızdan vermenin bir alternatifi var mı?

Evet ilaçları başka türlü verme yöntemleri de var. Örneğin yeni geliştirilen bir yöntem sayesinde levodopa, karından sokulan ince bir kanül yoluyla onikiparmak bağırsağına sürekli olarak verilebiliyor. İlaç doğrudan doğruya bağırsağın içine verildiğinde emilmesinde bir süreklilik ve düzenlilik sağlanabiliyor. Ancak oldukça zahmetli bir yöntem bu. Bir başkası dopamin agonist’lerinden bir tanesinin (apo- morfin), deri altına takılan ince bir iğne ve programlanabilen, bu sayede de verilen ilaç miktarını ayarlayabilen küçük bir pompa vasıtasıyla sürekli olarak vücuda verilmesi ve beyindeki dopaminerjik uyarının sürekliliğinin sağlanması. Bu yöntem hareket kabiliyetinde dalgalanma sorunu yaşayan hastalarda oldukça işe yarıyor. Ya da aynı ilaç aniden kapanan hastaların kendi kendilerine yaptıkları tek enjeksiyonlar şeklinde uygulanabiliyor. Böyle verildiğinde ilaç beş dakika gibi kısa bir sürede etki ediyor, etkisi yarım ila 1-2 saat kadar sürüyor. O süre zarfında da, örneğin hasta dışarıdaysa açılıp evine gitme şansını yakalıyor. Yeni çıkan bir başka yöntem daha var. Bu da yine bir başka dopamin ago- nist’inin (rotigotin) günde bir kez deriye yapıştırılan bir bant yoluyla verilmesi şeklinde.

# Hastalık için özgün olmayan tedavi yöntemleri olduğunu da söylediniz, bunlar neler?

Örneğin depresyon ilaçları. Bu hastalarda depresyona sık rastladığımızı söylemiştim. Hastanın yaşma, diğer vücutsal hastalıklarının olup olmadığına ve kullandığı diğer ilaçlara bakarak hangi depresyon ilacını tercih edeceğimize karar veriyoruz. Ya da hastanın hayalleri, hezeyanları varsa şizofrenide kullandığımız ilaçları kullanıyoruz. Parkinson hastalığının yarattığı zihinsel bozukluklar ve Parkinson bunaması için de yeni bir ilaç grubu kullanmaya başladık. Bizim kliniğimizin koordinatörlüğünde yürütülen büyük bir uluslararası çalışma ile bugüne kadar Alzheimer hastalığında kullandığımız, “kolinesteraz inhibitörleri” grubundan bir ilacın (rivastigmin) Parkinson hastalığının yol açtığı bunamada da faydalı olduğunu gösterdik.

# Bir de baklanın yararlı olduğundan söz ediliyor, doğru mu?

Taze bakla, önemli ölçüde yukarıda sözünü ettiğimiz, do- pamin’in öncül maddesi olan levodopa içeriyor. Taze baklanın 40-50 gramında yaklaşık 135 miligram levodopa var, yani bizim ilaçlarla verdiğimiz madde baklanın içinde doğal olarak mevcut. Ancak bakla hiçbir şekilde ilaç tedavisinin yerine geçmez. Yoğurtsuz olmak kaydıyla günde birkaç yüz gram taze bakla özellikle açılma-kapanma yaşayan hastaların daha uzun süre açık kalmalarını sağlayabilir. Ancak fazla yenmesi başta istem dışı hareketler olmak üzere istenmeyen etkilerin ortaya çıkmasına da neden olabilir.