Paraksizmal Nokturnal Hemoglobinüri (PNH)

PNH X kromozarnun kısa kolunda bulunan pig-A geninin somatik mutasyonu sonucu oluşan hematopoetik hücrelerin klonal bir bozukluğudur. Pig-A 170' den fazla mutasyon tanımlanmıştır. Bazılarında genin tamamının inaktivasyonu olur ve GPI ankor proteini - glikozilfosfotidilinozitol glikan (PNH 3) üretimi olmazken bir kısmında GPI ankor proteininde kısmi eksiklik saptanır (PNH 2). Her iki durumda da protektin adlı proteini de içine alacak şekilde çeşitli proteinlerin hücre zarına bağlanması bozulmuştur. C9 hücum kompleksinin bir araya toplanmasını regüle eden CD59'un kaybı PNH hastalarında görülen eritrosit hemolizinde ve koagülasyona eğilimde anahtar rol oynamaktadır. Hastalığın fenotipi mutasyonun tipinden kısmen etkilenir örneğin PNH 3 hastaları daha çok hemolize yatkındır. Ayrıca PNH 3 ve 2 klonları aynı hastada birlikte bulunabilir.

A. Klinik ve Komplikasyonlar

PNH hastaları intravasküler hem olizin görüldüğü hemolitik anemi, nokturnal hemoglubinüri episodları ya da displastik veya apıastik kemik iliği ile birlikte pansitopeni ile başvururlar. Hemolitik hastada büyük ve baskın PNH hücreleri görülürken apıastik ve displastik hastalarda az sayıda GPI negatif hücreleri bulunur. Bu da şunu gösterir ki; kemik iliği hasarı PNH somatik mutasyonu indükler ve mutasyon displatik ya da apıastik aneminin primer nedeni değildir.

PNH hastalarında CDS9'dan yoksun trombositlerin komplaman aracılı aktivasyonuna ve bozulmuş fibrinolize bağlı venöz tromboemboli riski artmıştır. Hepatik venlerde tromboz (Budd-Chiari sendromu) veya portal, splenik ya da mezenterik venlerde tromboz görülebilir ve ölüme yada DIK'e neden olabilir. Kronik hemolizi olan hastalarda idrardan demir kaybına bağlı demir eksikliği anemisi gelişme riski vardır. Ayrıca ciddi trombositopeni ve granulositopeni major kanamaya ya da infeksiyona neden olabilir.

PNH 20-80 yaş arasında herhangi bir dönemde görülebilir. Özellikle diğer sitopenilerle birlikte görülürse, koyu renk idrar hikayesi varsa, nedeni belli olmayan demir eksikliği anemisi ve venöz tromboza yönelik semptom ve bulgular varsa hastalık anemilerin ayırıcı tanısında düşünülmelidir. Tekrarlayan karın ağrısı atakları intraabdominal trombotik hastalığı işaret eder. PNH kronik bir hastalıktır, ortalama yaşam süresi 8-10 yıldır. Yaklaşık %lS hasta spontan remisyona girer, çoğu hasta kanamadan ya da trombozdan kaybedilir. Aplazi veya displazi gösteren hastaların çoğunun tanısı zordur.

B. Tanı Testleri

Bir zamanlar şekerli su testi PNH tarama testi olarak kullanılıyordu. Taze komplamanla kaplı isotonik sükroz çözeltisine az miktarda hastanın eritrositlerinin eklenmesi ile yapılır. %5'ten fazla hücrenin lizise uğraması PNH lehine iken %5ten az hücrenin lizise uğraması megaloblastik ve otoimmun hemolitik anemisi olan hastalarda görülür. Ham-asid hemoliz testi daha kesin bir testtir. Bu test PNH eritrositlerinin taze komplamana ve asidifikasyona duyarlılığını ölçer. Ancak şimdilerde çoğu laboratuarda sitometrik akım değerdirilebildiğinden eritrositlerin CD 59/55 düzeylerinin sitometrik değerlendirilmesi tercih edilir. Bu test daha sensitif ve spesifiktir ve anormal hücrelerin alt gruplarını tanımlayabilir. Şüpheli sonuçları olan hastalarda testin duyarlılığını arttırmak için diğer 2 GPI ankor proteini olan granülosit üzerindeki CD16 ve 66b ölçülebilir. Bütün hücre dizileri granulositler ve trombositler dahil PNH' da etkilenir ve lizise duyarlıdır. Bu durum pansitopenin bir nedeni olabilirse de çoğu hastalar hiposelüler hatta aplastik kemik iliği ile başvurabilirler. Bu hastalarda kemik iliği kültür çalışmalarında bütün progenitör hücre dizilerinde azalma olduğu saptanmıştır. GPI negatif hücreleri daha çok T hücre aracılı kemik iliği hasarında görülür. İdioplastik aplazisi veya myelodisplazisi olan hastaların %15-50'sinde PNH klonu saptanmış-ar. Kemoterapi, transplantasyon, immunoterapi veya büyük granüler lenfositoz (T hücreli lenfoma) sonrasında gelişen kemik iliği yetmezliğinde nadir olarak GPI negatif hücreler saptanır.