Oksijen Kaynaklı Serbest Radikallerin Birikimi (Oksidatil Stres)

Serbest radikaller, dış orbitasında eşleşmemiş tek bir elektron bulunan kimyasal maddelerdir. Bu 'tür kimyasal maddeler son derece dengesizdirler (unstable), organik ve inorganik kimyasallarla kolayca tepkime oluştururlar hücre içinde üretildiklerinde, nükleik asitlere ve değişik hücresel proteinlerle lipidlere saldırırlar.

Serbest radikaller buna ek olarak, otokatalitik reaksiyonları başlatırlar; serbest radikallerle etkileşime giren moleküllerin de serbest radikallere dönüşmesiyle, zedelenme zinciri devam eder. Reaktif oksijen türevleri (rot), hücre zedelenmesindeki rolleri iyi belirlenmiş olan bir tür oksijen kaynaklı serbest radikallerdir. Bunlar hücrede normal olarak mitokondriyal solunum ve enerji üretimi sırasında üretilirler ama hücrenin savunma sistemleri tarafından parçalanır ve ortadan kaldırılırlar.

rot üretimi fazlalaştığında veya ortadan kaldırma sistemleri etkisiz kaldığında, sonuç; bunların miktarında, oksidatif stres olarak adlandırılan duruma neden olan artıştır. Pek çok durumda hücre zedelenmesi, serbest radikaller tarafından gerçekleştirilir. ‘Bunlar arasında iskemi-reperfüzyon (aşağıda anlatıldı), kimyasal zedelenme, radyasyon zedelenmesi, oksijen ve diğer gazların toksisitesi, hücresel yaşlanma,fagositik hücrelerin mikropları öldürmeleri ve inflamatuar hücrelerin neden olduğu doku zedelenmesi vardır. Serbest radikallerin birikimini üretim/ortadan kaldırılma oranları belirler.

• Serbest radikallerin üretiminden birkaç reaksiyon sorumludur. Normal mitokondriyal metabolizma sırasında oluşları redüksiyon-oksidiyon (redoks) reaksiyonları. Örnek olarak, normal solunum sırasında moleküler oksijen, mitokondrilerde 4 elektronun eklenmesiyle indirgenir ve su oluşur. Bu süreçte oksijenin kısmen re dükte olmasıyla küçük miktarlarda toksik ara maddeler üretilir. Bunlar arasında süper oksit radikalleri, hidrojen peroksit (H202) ve hidroksil iyonu (oh)bulunur. Bakır ve demir gibi geçiş metalleri de belli hücre içi reaksiyonlar sırasında elektron alıp verebilir ve Fenton tepkimesinde(Fe2++H202 -- Fe3+ + OH' + OR) olduğu gibi, serbest radikaloluşumunu katalize edebilirler.

• Radyasyon enerjisinin (morötesi ışınlar, x ışınları vb.) absorbsiyonu. İyonlaştırıcı radyasyon; suyu, hidroksil (OH') ve hidrojen (H') serbest radikallerine hidrolize eder.

• Eksojen kimyasal maddelerin enzimatik metabolizması(karbon tetraklorür gibi; sonraki kısma bakın.

• İnflamasyon; dokuya gelen lökositler serbest radikaller ürettikleri için (Bölüm 2).

• Değişik tipte hücreler tarafından normal olarak üretilen önemli bir .kimyasal mediyatör olan nitrik oksit (no), serbest radikal olarak etki gösterebilir veya son derece reaktif nitrat türevlerine dönüştürülebilir

Hücreler serbest radikalleri ortadan kaldırmak ve zedelenmeyi en aza indirmek için çok sayıda mekanizma geliştirmişlerdir. Serbest radikaller özde kararsızdırlar ve kendiliklerinden parçalanırlar. Serbest radikal reaksiyonlarının etkisizleştirilmesine katkıda bulunan birkaç enzimatik veya enzimatik olmayan mekanizma da vardır • SÜ peroksidin kendiliğinden bozunma hızı pek çok hücrede bulunan süperoksit diskuralar (sodıar) tarafından artırılır (Katalize edilerı reaksiyon: 20~2H -- H202 + 02)'

• Glutatyon peroksidaz da serbest radikallerin parçalanmasını katalize ederek zedelenmeye karşı koruyucu etki gösterir: 20H"+ 2GSH -- 2H20 + GSSG(glutatyon homodimeri). Hücre içinde oksitlenmiş glutatyonun (GSSG) redükte glutatyona (GSH) oranı, hücrenin oksidatif durumunun bir yansıması ve serbest radikalleri katabolize edici özelliğinin önemli bir göstergesidir.

• Peroksizamlarda bulunan katalaz, hidrojen peroksitin parçalanmasını yönetir (2H202 -- O2 + 2H20).

• Endojen veya eksojen antioksidanlar (A, E, C vitaminleri ve beta karoten gibi) serbest radikallerin oluşumunu engelleyebilir veya oluşmuş olanlan ortadan Kaldırabilirler.

• Yukarıda da belirtildiği gibi, demir ve bakır reaktif oksijen türevlerinin oluşumunu katalize edebilirler. Bu reaktif metallerin düzeyleri, iyondandın taşıma ve depolama proteinlerine (transferin, ferihtin, laktoferrin ve seruloplazmin gibi) bağlanması yoluyla düşürülerek ROT üretimi azaltılır.Reaktif oksijen türevlerinin hücreler üzerinde çok değişik etkileri vardır; hatta hücrelerin bazı fizyolojik uyanlarla aktifleşmesinden sorumlu tutulmaktadırlar. Ancak serbest radikaZler tarafindan oluşturulan hücre zedelenmesinde üç reaksiyon çok önemlidir.

• Membranıarında lipid peroksidasyonu. Membalarda bulunan poliansatüre lipitlerdeki çift bağlar, oksijen Kaynaklı serbest radikaller tarafından zedelenmeye açıktırlar. Lipidlerle radikallerin etkileşimi, kendileri de kararsız ve reaktif olan peroksitleri ortaya çıkan; bunun sonucunda, otokatalitik bir zincirleme reaksiyon meydana gelir.

• Proteinlerin çapraz bağlanması. Serbest radikaller proteinlerin sülfhidril aracılığıyla çapraz bağlanmasını artırırlar. Bu da, enzimlerin parçalanması veya enzimatik etkinliğin azalmasına neden olur. Serbest radikal reaksiyonla, polipeptidlerin fermantasyonuna doğrudan da yol açabilirler.

• DNA parça asyönü. Serbest radikallerin çekirdek veya mitokondri DNA'sındaki timin ile reaksiyonla, tek iplikçi kınlmalanna neden olur. Bu tür DNA zedelenmelerinin, hücre ölümünde, yaşlarımda ve hücrelerin maligniteye dönüşümünde rolü olduğu düşünülmektedir.