Bu hastaların tıbbi bakımı hayatın ilk yılında başlamalıdır. Devamlı bir tıbbi izlem şarttır. Sağlık hizmeti tam teşekküllü olmalı ve sosyal destek servisleri de sağlanmalıdır. Tekrarlayan ağrılı ataklar, ağır hemolitik anemi, vazookluzif ataklardan doğan organ hasarın, onlu yaşta erkeklerdeki priapism, pigment safta taşları geliştirme eğilimi, zor iyileşen ayak ülserleri, hiposplenizm nedeniyle ağır sepsis tehlikesi ile hastaların sakat ve narkotik bağımlı hale gelme riskleri izlemde üstünde durulması gereken başlıca sorunlardır

A. Ağrılı Orak Hücreli Anemi Krizleri

Orak hücreli anemi hastalarının yaşadıkları ağrı ve ağrı krizi tecrübeleri oldukça farklı olabilir. Çocuklar emik iliği, dalak ve renal medullanın vazookluzif infarktı için risk altındadırlar. Başka bir hastalık tarafından tetiklenen ya da bağımsız olarak gelişebilen mükerrer ekstremite ve karın ağrısı atakları ile baş-vurular. Çok şiddetli olmadıkları sürece ağrı atakarı evde değişik ağrı kesici ilaç kombinasyonları ile edavi edilebilirler. Bol sıvı alımı sağlanmalı ve CBC akut infeksiyon işareti ile hızlı hemoglobin düşmesi yönünden değerlendirilmelidir. Çocuğun büyümesine paralelolarak dalak işlevlerinde azalma olur. S. pneumoniae ve H influenzae gibi organizmalarla ağır sepsis ve salmoneıla osteomiyeliti riskleri artar.

Ağır hasta olan çocuğun hastaneye yatırılması gerekebilir. Parenteral sıvı replasmanı yapılmalı, daha yüksek dozda narkotik analjezik ve gerekirse ağırlaşan anemiyi düzeltmek üzere eritrosit transfüzyonu uygulanmalıdır. Oturmuş olan bir vazookluzlf kriz tablosu geri çevrilmez olmakla birlikte, eritresit transfüzyonları dolaşımdaki orak hücre yoğunluğunu azaltmak suretiyle daha fazla damar tıkanmasını engelleyecektir.' Sık krizleri ya da hayatı tehdit eden atakları olan hastalarda uzun süreli prof-' laktik eritrosit transfüzyonları bu eğilimi düzeltebilir. Ancak demir yüklenmesi riski dikkate alınmalıdır.

Onlu yaşlardaki hastalar ve erişkinler kendi kteristik mükerrer ağrılı kriz şekillerini geliştirirler. Hastaların üçte biri ya da fazlası nispeten seyrek ve hafif-orta şiddette kemik ve eklem ağrıları tarif ederler. Birkaç gün narkotik dışı analjezik kullanmak dışında bir şeye gerek yoktur. Diğerleri sık, ağır ve kısıtlatıcı krizlerle başvururlar. Ağrı özellikle el ve ayak bilekleri, diz, kalça ve omuzlar başta olmak üzere büyük eklemlerdedir. Krizler yalnızca bazen başka bir hastalık tarafından başlatılır. Tetikleyen olay biIinmeyebilir ya da rutin günlük aktivitede, diyet ya da sıvı alımındaki küçük değişikliklerle ilişkili olabilir. Sağkalım atak sıklığı ile ilişkilidir. Yılda >_ 3 atağı olan hastalarda beklenen yaşam süresi önemli oranda azalmıştır.

Erişkinde ağır bir kriz zor bir hastalıktır. Yoğun narkotik kullanımına rağmen ağrıyı kontrol altına almak zor olabilir ve genellikle sıvı tedavisi için hastaneye yatış gerekir. Orak hücreli anemi hastaları renal meduller hasar nedeniyle idrarlarını konsantre edemedikleri için %5 dekstroz ve ya SF ile agresif şekilde hidrate edilmeleri gerekir. Uygun bir analjezik rejimi de hayati öneme sahiptir. Hastaların ağrıyı giderecek dozda meperidin ya da morfin ile sabit bir narkotik analjezik rejimIeri olmalıdır. Genç hastalar sıklıkla daha yüksek dozlara ihtiyaç duyarlar. Total narkotik dozu belli olmak suretiyle devamlı intravenöz morfin ya da hasta kontrollü analjezi tercih edilen rejimIerdir.

Ağrıyı kontrol edebilmek için gereken total narkotik dozu oldukça yüksek olabilir. Bu nedenle hastayı yan etkiler açısından yakından izlemek gereklidir. Meperidin söz konusu olduğunda, toksik metabolit olan IS saat yarı ömürlü normeperidin'in birikmesi belirgin anksiete, tremor, miyoklonus ve konvülzyona yol açabilir. Yüksek doz morfin alanlarda metabolit olan morfin-6-glukoronid'in birikmesi belirgin sedasyon ve solunum baskılanmasına neden olabilir.

Hastalar iyi izlendiğinde narkotik bağımlılığı riski düşüktür. Kriz sırasında ağrının iyi kontrol edilememesi, uygunsuz izlem ve acil servislerin gereksiz yere fazla kullanılması bağımlılık ile uyumlu davranış değişikliklerine yol açabilir. Ağrı atakları sık olduğunda orak hücreli anemi normal yaşantıyı sekteye uğratan bir hastalıktır. Birey kronik olarak hastadır. İşe ya da okula gidemeyecek haldedir ve desteğe ihtiyaç duyar. Orak hücreli anemi hastası sinirli, deprese ve tıbbi bakımın kötü olduğu fikrine sahip olmak eğiliminde olabilir. Bu durumu tespit etmek gerekir. Hafif olanlar dahil olmak üzere ağrı ataklarına ciddiyetle yaklaşılmalıdır. Hasta ağrı ilaçlarının nasıl kullanılması gerektiği konusunda eğitilmelidir. Burada ilaçların ihtiyaç duyulduğu zaman değil, sık ve sabit aralıklarla verilmesi gerektiği vurgulanmalıdır. Ayrıca reaktif depresyona girme eğilimi belirlenerek antidepresanlar ve sosyal destek ile tedavi edilmelidir.

B. Ağrılı Krizlerin Önlenmesi

Dolaşımda orak hemoglobinin miktarını göreceli olarak azaltmak suretiyle ağrı krizlerinin sıklığı ve şiddetinim azaltmak mümkündür. Bu durum ya orak hücreleri transfüzyonla seyreltmek ya da hemoglobin F üretimini tetikleyerek intrasellüler orak hemoglobin yoğunluğunu azaltmak suretiyle sağlanabilir. Demir eksikliği de intrasellüler hemoglobin S yoğunluğunu azaltmak suretiyle atak sıklığını azaltabilir. Ancak, bu hastalarda demir eksikliği geliştirmek zordur. Anemi varlığında flebotomi mümkün değildir

1. Transfüzyon tedavisi: Eritrosit transfüzyonu ile orak hücre yoğunluğu ~ 1/3 oranında azaltıldığı zaman çoğu hastada ağrılı kriz sıklığı azalır. Bir erişkin hastaya 2 haftada bir en az 2 ünite eritrosit verilmelidir. Eğer hemoglobin düzeyi> 10-11 gidl olacak şekilde daha fazla eritrosit verilirse hastanın eritropoietin üretimi baskılanabilir. Bu durumda yeni orak hücre üretimi azalacaktır. Bu durum retikülosit indeksi ile takip edilebilir.

Hipertransfüzyon yapmak suretiyle orak eritrosit üretimi tümüyle durdurulabilir. Ancak bu yaklaşım daha fazla kan maruziyetini ve buna bağlı komplikasyonları beraberinde getirecektir. Bu yüzden hipertransfüzyon yalnızca daha az transfüzyona yanıt vermeyen ağır hastalarda düşünülmelidir. Genel anastezi alacak olan bir hastada hematokrit % 30 olacak şekilde transfüzyon yapılması perioperatif komplikasyonları engellemek için yeterlidir. Son yıllarda yapılan çalışmalar düzenli transfüzyonların çocuklarda mükerrer inme riskini azaltmada etkili olduğunu göstermiştir. Günümüzde transkranial doppler ile orta serbral ve internal karotid arter kan akım hızları > 200 cm/sn olarak belirlenen çocuklarda proflaktik transfüzyon önerilmektedir. Bunlarda hemoglobin S düzeyini total hemoglobin konsantrasyonunun % 30'u düzeyine indirecek şekilde eritrosit transfüzyonu yapılmalıdır. Akut ve uzun süreli transfüzyonun diğer indikasyonları gösterilmiştir.

Transfüzyon tedavisinin komplikasyonlar arasında minör kan grubu antijenlerine karşı alloantikor oluşumu, akut ve gecikmiş hemolitik transfüzyon reaksiyonları ve kronik transfüzyon yapılan hastalarda demir yüklenmesi vardır. Alloantikor oluşumu zor bir sorundur. Orak hücreli anemi hastalarının % 30 kadarında gelişebilmektedir. Bu nedenle transfüzyonların mümkün olduğunca C, c, E, e ve Kell gibi minör kan grubu antijenleri yönünden uyumlu olmasına dikkat edilmelidir. Ayrıca, eğer kullanılan kan donörü populasyonu göreceli olarak dar tutulursa antikor gelişme riski azaltılmış olur.

Hemolitik transfüzyon reaksiyonları akut ya da gecikmiş olabilir. Akut hemolizde hasta sırt, böğür. göğüs ağrılarından yakınır. Kırgınlık ve ateş vardır. Transfüzyona bağlı hemoliz tipik vazookluzif krizi tetikleyebilir. Aynı anda retikülositopeni ve hematokritin transfüzyon öncesi değerin de altına düşmesi akut ya da gecikmiş hemolitik transfüzyon reaksiyonunun ilk ve tek belirtisi olabilir. Bazen bu olayın kesin mekanizması izah edilemeyebilir.

Demir yüklenmesi transfüzyonun majör bir yan etkisidir. Orak hücreli anemi hastalarında zaten intestinal demir absorbsiyonu hızlanmıştır. Bundan daha önemlisi her bir eritrosit ünitesi 200 mg demir içerir. İki haftada bir 1 ünite şeklinde eritrosit transfüzyonu yapılması bile yılda 5 gram demir birikimine neden olur. Bu durum hastaları ciddi doku demir yüklenmesi ve kalp başta olmak üzere doku hasarı riskine maruz bırakır. Demir yüklenmesi risk durumunu izlemek üzere hastanın transfüzyon kayıtları titiz bir şekilde tutulmalıdır. Serum ferritin düzeyi karaciğer ve total vücut demir düzeyini iyi yansıtan bir parametre değildir. Karaciğer demir yükü > 15 mg/g iken serum ferritin düzeyi < 1000 ,ug/l bulunabilir. Eğer hasta uzun süreli bir transfüzyon programına alınacaksa deferoxamin (DFO) veya oral demir şelatörü başlanması da planlanmalıdır. Hasta şelasyon tedavisine iyi uyum gösterdiği sürece demir yüklenmesi riski azaltılabilir. Vitamin E idamesi demir yüklenmesine bağlı lipid peroksidasyonunu engelleyebildiği için önerilmelidir.

2. Hemoglobin F indüksiyonu: Yüksek intrasellüler hemoglobin F düzeyinin daha hafif hastalık tablosu ile bir arada olduğunun gözlenmesi ilaçlarla hemoglobin F üretiminin indüklenmesi düşüncesini ortaya çıkarmıştır. En az 4 ilacın (S-azacytidine, decitabine, hydroxyurea ve arginine butyrate) y-globin gen ekspresyonunu arttırdığı gösterilmiştir. Hydroxyurea orak hücreli anemi hastalarında uzun süreli kullanım için onaylanan ilk ilaç olmuştur. Güvenlik profili iyi olan oral bir ilaç olup hemoglobin F düzeyini 1.5- 20 kat (% 2-20) arttırır. Hem F hücrelerinin sayısı hem de hücre içi hemoglobin F yoğunluğu artar. Hemoglobin F düzeyi HPlC ile kolaylıkla izlenebilir. Yanıt ihtimali hastanın bazal hemoglobin F düzeyi ve tolere edilebilen maksimum hydroxyurea dozu ile ilgilidir. Hemoglobin F düzeyinde minimal düzelme (% 5-10) gözlenen hastalar bile tedaviden fayda görürler. Aslında hemoglobin F artışı ile atak sıklığı arasında korelasyon yalnızca tedavinin ilk aylarında gözlenir. Uzun süreli iyilik hali ile daha çok korelasyon gösteren faktörler nötrofil, monosit ve retikülosit sayısı ile orak hücre ve endotelyal adezyon reseptörlerinde azalmadır.

Erişkinlerde hydroxyurea başlangıç dozu 10-15 mg/kg/gün'dür. Hastanın kan değerleri uygun olduğu sürece doz 6-8 haftada bir 5 mg/kg (ya da 500 mg) arttırılabilir. çoğu hasta 20-30 mg/kg/gün dozunu tolere edebilir. Ancak hastaların % 10 kadarı 10 mg/kg/gün dozu bile tolere edemeyebilir. Uygun doz bulununcaya kadar kan sayım değerleri 2 haftada bir ölçülmelidir. Sonra 6- 8 haftada bir CBC yeterlidir. Hastaların % 20 kadarı yüksek dozlara bile yanıt veremeyebilir.

Hydroxyurea görünürde ciddi bir toksisite olmaksızın uzun süre kullanılabilir. Ancak dozla ilişkili olarak ciddi makrositoz (anemide kötüleşmeyokken), hafif-orta lökopeni ve trombositopeni gözlenebilir. Az sayıda hastada bu ilaç ~ 5 yıl kullanılmış ve sekonder neoplazi, miyelodisplazi ya da ilikte krornozomal bozukluk gözlenmemiştir. Etkinlik ve yan etki konularında kesin değerlendirme yapılabilmesi için daha uzun süreli izlem gereklidir. Henüz hydroxyurea tedavisinin organ hasarını önleyebileceği ya da düzeltebileceği belli değildir.

Cytidine analogları 5-azacytidine ve bunun deoxy formu olan decitabine de hemoglobin F düzeyini (% 15-20) ve F hücrelerinin oranını (% 30-40) arttırabilmektedir. Olumsuz bir özellik olarak her iki ilaç da intravenöz yoldan kullanılmaktadır. Ancak, decitabine hydroxyurea'nin etkisiz olduğu kişilerde etkili olabilmektedir. Arginine butyrate da fetal hemoglobin üretimini indükleyebilir. İki-üç haftada bir aralıklı olarak intravenöz yoldan kullanıldığında fetal hemoglobin hızlıca (1-2 gün) ve hydroxyurea'dan daha dramatik olarak artabilmektedir. Total hemoglobin düzeyinde artış da ortaya çıkabilmektedir. Etki mekanizmaları farklı olduğu için hydroxyurea ve arginine butyrate sinerjistik etki de gösterebilirler. Kornbinasyon tedavisi ile % 30-45 hemoglobin F düzeyi sağlanabilmesi ve hemoglobin SS polimerizasyonunun tümüyle inhibe edilmesi söz konusu olabilir

3. İntrasellüler hemoglobin konsantrasyonunun azaltılması: Hemoglobin SS polimerizasyonu büyük ölçüde intrasellüler hemoglobin yoğunluğuna bağlıdır. Bu yüzden MCHC (= ortalama eritrosit hemoglobin konsantrasyonu) düzeyinde kalıcı bir azalma sağlanması teorik olarak oraklaşma krizi riskini azaltacaktır. Günümüzde bir antifungal ajan olan clotrimazole'ün kalsiyum bağımlı (Gardos kanalı) potasyum itrahını inhibe edip hücresel dehidratasyonu engelerne yeteneği klinik çalışmalarla sınanmaktadır. Bir diğer çalışmada Mg picolate formunda oral magnezyum replasmanının yararı değerlendirilmektedir. Bu ajanın intrasellüler Mg düzeyini arttırarak K-Cl kotransportunu inhibe ettiği düşünülmektedir. İleride hydroxyurea ile clotrimazole, Mg ya da ikisinin kombinasyonları kullanılabilir.

4. Kemik iliği (kök hücre) nakli: Mükerrer ağrılı krizler, akut göğüs sendromu veya inme nedeniyle ağır orak hücreli anemi olarak kabul edilen sınırlı sayıda çocukta ( 16 yaş) HLA benzer, NA ya da NS hemoglobin patemi olan kardeşlerinden başarılı allojeneik kök hücre nakli yapılmıştır. Hazırlama rejimi olarak busulfan, cyclophosphamide ve ATG kullanılmıştır. Hastaların % 80'inden fazlasında stabil bir engrafman ve klinik durumda belirgin düzelme sağlanmıştır. HLA benzer akraba vericinin bulunmadığı hallerde akraba dışı kord kanı kök hücre naklinin kullanılabilirliği ileriki çalışmalarla değerlendirilecektir.

Bu tedaviler dışında ileride orak hücrelerle endotelin etkileşimini değiştirmeyi hedefleyen stratejiler gündeme gelebilir. Oraklaşmış eritrositin endotele yapışma eğilimi artmıştır. Hemostatik sistem ile etkileşimi hiperkoagülabilite ortaya çıkarabilir. Bu etkileşimlerini patofizyolojisi oldukça karışık olup bunlara yönelik başarılı bir tedavi geliştirebilmek için bu konuların daha iyi kavranması gereklidir.