İnflamatuar Barsak Haslalıgı

Crohn hastalığı ve ülseratif kolit relapslar ile seyreden, kaynakları bilinmeyen kronik inflamatuar hastalıklardır. Bu hastalıklar birçok ortak özelliğe sahip olup, her ikisi birden idiopatik inflamatuar barsak hastalığı (IBD) olarak bilinirler. Bu hastalıklar, genetik olarak duyarlı kişilerde gastrointestinal kanaldaki normal floraya ve bazı karşı gelişen anormal lokal immün cevap nedeniyle oluşurlar.

Crohn hastalığı gastrointestinal sistemin ôrofagusıan anüse kadar herhangi bir bölümünü etkileyen, fakat en sık ileumda görülen bir hastalıktır. Vakaların yaklaşık yarısında nonkazeöz granulomatöz inflamasyon görülür. Ülseratif kolit ise sadece kolonda sınırlı nongranulomatöz bir hastalıktır. Bu hastalıkları ayrı ele almadan önce, ABD‘nin iki formunun patogenezi üzerinde durulacaktır.

Etiyoloji ve Patogenez

orman barsak sabit bir "fizyolojik" inflamasyon durumundadır. Bu durumda aşağıdaki faktörler arasında dinamik bir denge vardır: (1) Lümendeki mikroorganizmalar diyetteki antijenler ve endojen inflamatuar si tem gibi bağışıklık sistemini aktive eden faktörler. (2) inflamasyonu kontrol altında tutan ve mukozal bütüıılüğü ağlayan avunma mekanizmaları. Crohn hastalığı ve ül eratif kolitte bu dengenin kaybına yol açan neden ya da nedenler araştırıldığında, bu hastalıklar arasında birçok paralellik görülmüştür. Her iki hastalık da tam olarak açıklanamamış ve idiopatik olarak adlandırılmıştır. İBD'nin patogenezinde genetic yatkınlık, bağışıklık düzeninde aksama ve mikrobial floranın tetikleyici etkisi rol oynamaktadır. Aşağıda bu faktörlerden teker bahsedilmektedir. Crohn hastalığı ve ülseratif kolit önemli ortak patofizyolojik özellikler taşısalar da, her iki hastalığın doğal gelişiminde, patolojik yönlerinde, tedavi tipleri ve tedaviye verdikleri cevaplarda ikisini ayrı birer hastalık olarak kabul etmeye yetecek miktarda farklar bulunmaktadır.

Ganalık yatkınlık

İBD'nin meydana gelmesinde genetik faktörlerin etkin olduğu konusunda çok az şüphe vardır. Hastalığın, hastaların birinci derece akrabalarında, gelişme olasılığı normale göre 3-20 kez daha fazladır ve İBD hastalarının % 15' inde birinci derece akrabalarda da hastalığa rastlanır. Altta yatan immünolojik bir problem varlığını destekleyici bir bulgu olarak, hem Crohn hastalığının, hem de ülseratif kolitin spesifik class II major histokompatibilite kompleksi alelleleri ile ilişkisi vardır.Ülseratif kolit HLA-DRBl ile ilişkili iken, Crohn hastalığı olan Kuzey Amerikalı beyaz erkeklerde yaklaşık %30 oranında HLA-DR7 ve DQ4 alelleri saptanmıştır. Son çalışmalarda bu hastalığın HLA dışı genler ile olan ilişkisi

üzerinde durulmaktadır. NOD2 (ya da CARD15) adı verilen genin. bazı etnik popülasyonlardaki Crohn hastalarının %25'inde mutasyona uğradığı belirlenmiştir. NOD2 proteini. birçok bakterinin hücre duvarının bir komponenti olan muramil dipeptid molekülünün intrasellüler reseptörüdür ve bu proteinin bakterilere karşı gelişen konak cenabında rolü olduğu düşünülmektedir. Bu protein Paneth hücrelerinde ekspres e edilir. Hastalıkla ilişkili olan mutant formu bakterilere karşı cevapta etkisizdir ve bu nedenle barsakta kronik enfeksiyonların yerleşmesine ve

OD2'den bağımsız yolların etkin olduğu inflamatuar reaksiyonlara yol açar. Ayrıca hastalık ile ilişkili olan mutant NOD2 formu intestinal bakterilere karşı aşırı bir konak cevabı gelişmesine neden oluyor olabilir. Crohn hastalığı ve ülseratif kolit ile ilişkili olan diğer bir gen de İL-23 reseptörünün (İL-23R) mutant formudur. İL-23, T hücreleri tarafından İL-17 üretimini sağlayan bir sitokindir. İL-17' nin İBD ve kronik inflamatuar hastalıklardaki inflamatuar reaksiyonlarda rolü vardır. Mutant İL-23R'nin bu inflamatuar reaksiyonlarda nasıl bir rolü olduğu bilinmemektedir.

İmmünolojik Faktörler

İBD'de immün reaksiyonların intestinal epitelyumun kendi antijenlerine karşı mı yoksa bakteriyel antijenlere karşı mı geliştiği hala bilinmemektedir. İBD' de görülen immünolojik cevaplar konusunda aşağıdaki yorumlar yapılabilir.

• Hem Crohn hastalığında hem ülseratif kolitte primler hasar CD4+ T hücrelerinden kaynakların. Ülseratif kolitli hastalarda saptanan antinötrofil sitoplazmik antikorlar ve antitropomyosin antikorları patolojinin gelişiminde rolünün olmadığı düşünülmektedir.

• Uzun zamandır Crohn hastalığının, interferon-y üreten TH 1 hücreleri tarafından başlatılan kronik geç tip hipersensitivite reaksiyonunun sonucu olarak ortaya çıktığı düşünülmekteydi. Ancak, fare modellerinde yapılan son İBD çalışmaları, doku inflamasyonunum, son zamanlarda tanımlanan bir CD4+ T hücre grubu olan "T H17" hücrelerinin sekreter ettiği sitokin İL-17 nedeniyle meydana geldiğini göstermiştir.

• Ülseratif kolit hayvan modellerinde T H2 hücrelerinin aktivasyonu olmasına rağmen, bu tip bir reaksiyonun imzası niteliğinde olan IL-4 varlığı saptanamamıştır. Bu, ülseratif kolitte baskın bir hücre grubunun olmadığını düşündürmektedir.

• İnflamatuar sitokin TNF‘ nin (Bölüm 2) Crohn hastalığının patogenezinde önemli bir rolü vardır. Bu, TNF antagonist1erinin bu hastalığın tedavisindeki etkinliğini açıklamaktadır.

Mikrobiyal Faktörler

IBD' de etkilenen bölgeler, yani distal ileum ve kalın barsak bakteriler ile doludur. Bu hastalıklara mikropların yol açtığı konusunda herhangi bir kanıt bulunmamakla birlikte, bu mikropların, regülasyonu ileri derecede bozulmuş bir bağışıklık sistemini antijenim olarak tetiklediği düşünülmektedir. Fare modellerinde yapılan gözlemlerde normal barsak florasının bulunduğu ortamda IBD geliştiği görülürken, mikroplardan tamamen arındırılmış farelerde IBD gelişmemiştir.

Özetleyecek olursak, IBD abartılı ve hasar verici bir mukozal bağışıklık cevabı ile karakterize heterojen bihastalıklar grubudur. IBD' de doku hasarı, mikroorganizmalar ve onların ürünleri de dalıil olmak üzere çevresel faktörlerin etkisi altındaki karışık genetik ve imnıünolojik mekanizmalar tarafından başlatılmaktadır. İnflamasyon IBD patogenezindeki sonuç ortak gelişmedir. Hem ABD‘nin klinik özellikleri, hem de morfolojik değişiklikler; başta nötrofiller, daha sonra lenfositler olmak üzere inflamatuar hücrelerin aktivasyonu sonucu ortaya çıkarlar. Bu inflamatuar hücrelerin ürünleri nonspesifık doku hasarına yol açar. İnflamasyon; (1) mukozal epitelyal bariyerin bütünlüğünün bozulmasına, (2) yüzey epitelyum hücrelerinin absorptif fonksiyonunun kaybına yol açar. Bunlar mukozal bariyerin ve mukozanın absorptif fonksiyonunun tamamen yok olması ile sonuçlanır. Bu olayların hepsi birden, bu hastalıkların karakteristiği olan aralıklı kanlı ishale neden olur. Tedavi girişimlerinin çoğu, tamamen ya da kısmen bağışıklık sisteminin baskılanarak kontrol altına alınmasına yöneliktir. Tanısal testlerin içinde en yararlı olanı peri nükleer antinötrofil sitoplazmik antikorların saptanmasıdır. Bu antikorlar ülseratif kolitli hastaların %75'inde Crohn hastalığı olan hastaların % 11' inde pozitiftir.