Hücre İçi Birikimler

Bazı durumlarda hücreler kimi maddeleri aşırı miktarlarda biriktirebilirler; bunlar zararsız olabilecekleri gibi, değişik derecelerde zedelenme nedeni de olabilirler. Söz konusu madde sitoplazmada, organ ellerde (tipik olarak lizozomlarla) veya çekirdekte bulunabilir; biriktiği hücrelerde veya başka bir yerde üretilebilir. Anormal hücresel birikimlerin üç ana yolağı vardır

• Normal bir madde normal veya artmış hızda üretilir ancak, metabolizması yavaşlamıştır. Bu tür sürecin bir örneği, karaciğerdeki yağlı değişikliktir.

• Normal veya anormal bir endojen madde; katlanması, depolanması, taşınması veya salgılanması ile ilgili genetik veya sonradan olan defektler nedeniyle birikir. Katlanmanın veya taşınmanın bozulmasına neden olan mutasyonlar, proteinlerin birikimine neden olabilir (alfa antitripsin eksikliğinde olduğu gibi).

• Bir enzimdeki kalıtsal defet, metabolitin parçalanmasında başarısızlığa yol açabilir. Sonuçta oluşan hastalıklar depo hastalıkları olarak adlandırılır (Bölüm 7).

• Anormal bir eksojen madde; hücrede ne onu parçalayacak enzimatik düzenek bulunduğu ne de bunun başka bir yere taşınması mümkün olduğu için birikir. Karbon ve silika parçacıklarının birikimi bu tür bozukluğa örnektir.

Yağlı Değişiklik (Steatosis)

Parankimal hücrelerde anormal olarak trigliserid birikimi yağlı değişiklik olarak adlandırılır. Yağ metabolizmasında rolü olan en önemli organ karaciğer olduğundan, bu durum en sıkorada görülür; ancak, yağlı değişiklik kalpte, iskelet kasında, böbreklerde ve diğer organlarda da görülebilir. Toksinler, protein malnutrisyonu, diabetes mellitus, obesite ve anoksi steatosise neden olabilir. Gelişmiş ülkelerde obesiteyle birlikte olan diabetes mellitus ve aşırı alkol kullanımı karaciğerde yağlı değişikliğin (yağlı karaciğer, karaciğer yağlanması) en sık görülen nedenleridir.

Alınan besinlerde veya yağ dokusunda bulunan serbest yağ asitleri normal olarak hepatositlere taşınır ve orada Trigliseridlerle esmerleştirilir, kolesterol veya fosfolipidIere dönüştürülür veya keton cisimciklerine oksitlenirler. Hepatositlerde asetattan bazı yağ asitleri de üretilir. Trigliseridlerin hepatositlerden dışarı atılmaları için, apoproteinlerle dolaşıma girebilen lipoprotein kompleksleri oluşması gerekir. Yağ asitlerinin hücreye girmesinden lipoproteinlerin atılmasına dek olan aşamalardan herhangi birindeki aksaklık trigliseridlerin aşırı birikimine neden olabileceğinden, çok değişik durumlarda yağlı karaciğer görülebilir.

Alkol gibi hepatotoksinler, mitokondri ve düz ER fonksiyonlarını bozarak yağ asidi oksidasyonunu inhibe ederler CCl4 ve protein malnutrisyonu apoprotein üretimini azaltırlar; anoksi yağ asidi oksidasyonunu inhibe eder açlık, yağ asitlerinin periferal depolardan çıkışını artırır. Yağlı değişikliğin önemi, nedenine ve birikimin derecesine bağlıdır. Hafif olduğunda, hücre fonksiyonları hiç etkilenmeyebilir. Daha ağır yağlı değişiklik hücre fonksiyonlarını geçici olarak bozsa da, yaşamsal önemi olan bir hücre içi süreç geri dönüşsüz biçimde zedelen-medikçe (CCI. zehirlenmesinde olduğu gibi); yağlı değişiklik geri dönüşlüdür, Ağır olduğunda, ardından hücre ölümü gelebilir. Yağlı değişiklik, alkolik. Olmayan yağlı karaciğer adlı bir ağır karaciğer hastalığının ilk lezyonlarından olabilir.

Morfoloji

Tüm organlarda yağlı değişiklik, parankimal hücrelerde berrak vakuoller biçiminde görülür. Yağın berrak vakuoller oluşturan ama nitelikleri farklı olan hücre içi su ve glikojenden ayrılması için, özel boya yöntemleri gerekir. Mikroskobik olarak yağın saptanması için, dokuların rutin doku işleme ve kesit hazırlamada tipik olarak yer alan organik solventler kullanılmadan işlenmesi zorunludur. Genellikle, dokunun bir kısmı histolojik inceleme amacıyla ince kesitlerin elde edilebilmesi için dondurulur; yağ, Sudan iv veya "oil red O" yöntemleriyle kırmızıya boyanarak gösterilir.

Glikojen, polisakkaridler için olan periyodik asit-Schiff (PAS) yöntemi ile kırmızı-mora boyanarak gösterilebilir. Vakuoller yağ ve glikojen için yapılan boyalarla boyanmadıklarında, İçlerindekinin su olduğu kabul edilir. Yağlı değişiklik, karaciğerde ve kalpte sık olarak görülür. Karaciğerdeki hafif yağlı değişiklik dış görünüşü pek etkilemeyebilir. Birikim arttıkça, organ irileşir ve gittikçe daha sarı olarak, uç örneklerde 3-6 kg ağırlığa(normalin 1,5-3 katı) ulaşıp parlak sarı ve yumuşak halalar. Başlangıçta yağlı değişiklik ışık mikroskobunda çekirdek çevresindeki sitoplazmada küçük yağ vakuoller biçimindedir. Sonraki dönemlerde vakuoller birleşerek genişler ve çekirdeği hücrenin kenarına iter.

Bazen, komşu hücrelerin sitoplazma membranları ortadan kalkar ve içlerindeki yağ globülleri birleşerek yağ kisti olarak adlandırılan yapıları oluşturur. Kalpte lipid küçük damlacıklar halinde, iki paternden birinde görülür. Uzun süren ve ağır olmayan hipokside(derin anemide olduğu gibi), fokal hücre içi yağ birikimleri oluşur ve bunlar makroskobik olarak birbirini izleyen sarı ve daha koyu, kırmızı-kahverengi yağlanma göstermeyen kalp kas i halinde izlenirler (kaplan derisi görünümü).Diğer yağlı değişiklik paterni, daha derin hipoksi ile veya bazı toksik zedelenmelerde (difteri gibi) oluşur ve miyositlerin daha uniform etkiler.

Kolesterol Ve Kolesteril Esterleri

Hücresel kolesterol metabolizması, normal hücre membranı sentezinin kayda değer hücre içi birikim olmadan sürdürülmesi için sıkı biçimde düzenlenmiştir. Gene de, fagositik hücrelere değişik patolojik süreçlerde lipid (trigliseridlerin, kolesterol ve kolesteril esterleri) ile aşırı dolu hale gelebilirler. Nekrotik hücrelerin lipid artıklarıyla veya anormal örnek olarak, oksitlenmiş lipoproteinlerle karşılaşan makrofajlar fagosite ettikleri lipitle tamamen dolabilirler. Bu makrofajlar küçük, membran ile çevrili lipid vakuoller ile dolabilir ve sitoplazmaları köpüksü görünebilir(köpük hücreleri). Atheroskleroz, düz kas hücreleri ve makrofajlar kole terol ve kolesteril esterlerinden oluşan lipid vakuoller ile dolarlar.

Bunlar, aterosklerotik plaklara karakteristik sarı rengini verir ve lezyonun patogenezinde etkili olurlar. Kalıtımsal ve onradan olan hiperlipidemik sendromlarda makrofajlarda hücre içi kolesterol birikir. Ten donlarda veya derinin subepitelyal kısımlarında bu köpüklü makrofajlar toplulukları ksantoma olarak adlandırılır.

Proteinler

Morfolojik olarak görülebilen protein birikimleri lipid birikimlerinden çok daha seyrektir. Bunlar,hücrelere aşırı miktarda protein gelmesiyle veya hücrelerin aşırı miktarda protein üretmesiyle meydana gelebilir. Örnek olarak böbrekte, glomerüllerden süzülen albeninin eser miktarları proksimal kıvnmlı tüplülerde pinositoz ile normal olarak geri emilir. Ancak, glomerüler filtreden aşırı miktarda protein kaçağı olan hastalıklarda (nefrotik sendrom gibi), protein geri emilimi çok daha fazladır.

Bu proteini içeren pinositik veziküller lizozomlarla birleşir ve histolojik olarak pembe, hayalin sitoplazmik damlacıklar görülür. Süreç geri dönüşlüdür proteinüri ortadan kalkarsa, protein damlacıkları metabolize edilir ve kaybolurlar. Başka bir örnek de, yeni üretilmiş immün globulinlerin bazı plazma hücrelerinin granüler endoplazmik retikulumunda yuvarlak, eozinofilik Rus sel cisimcikleri halinde aşın birikimidir.

Hücre içi protein birikimi bazı hücre zedelenmesi tiplerinde de görülür. Örnek olarak, Mallory cisimciği veya "alkolik hyalen" karaciğer hücrelerinde alkolik karaciğer hastalığının karakteristiği olan bir eozinofilik sitoplazmik inklüzyondur. Bu tür inklüzyonlar ağırlıklı olarak, parçalanmaya dirençli intermediyer filament yığınlarından oluşurlar. Alzheimer hastalığında beyinde görülen nörofibriler yumak, nöronal hücre iskeletinin bozulmasının göstergesi olarak, mikrotübüllere eşlik eden proteinler ve nörofilamentler içeren bir protein inklüzyonudur.

Pigmentler

Pigmentler, vücuda dışarıdan gelen (eksojen) veya vücutta üretilen (endojen) renkli maddelerdir.

• En sık karşılaşılan eksojen pigment, kent yaşamında çok yaygın bir hava kirleticisi olan karbondur (örneği, kömür tozu). Solunduğunda, alveoller makrofajlar tarafından fagosite edilir ve lenfatik kanallarla bölgesel trakeobronşiyal lenf düğümlerine taşınır. Biriken pigment, bölgeyi drene eden lenf düğümlerini ve akciğer paran kimini şifalılaştırır (antrakozisı. Yoğun birikimler, kömür işçisi pnömokonyozu olarak adlandırılan ağır bir akciğer hastalığı ile sonlanan amfizeme veya fibroblastik reaksiyona neden olabilir (Bölüm 13).

• Endojen pigmentler arasında lipofuskin, melanin ve hemoglobinin bazı türevleri vardır. Lipofuskin veya yıpranma pigrnenti; değişik dokularda (özellikle kalp, karaciğer ve beyinde) yaşlanma veya atrofiyle ilişkili olarak biriken, suda erimeyen, sarı-kahverengi bir hücre içi materyaldir. Lipofuskin, hücre içi membranlardaki çoklu doyarmış lipidlerin serbest radikallerce katalize edilen peroksidasyonundan arta kalan lipid ve proteinlerin karışımıdır. Hücreleri zedeleyici değildir ama geçirilmiş serbest radikal zedelenmesinin bir belirteci olarak önemlidir. Kahverengi pigment çok miktarda olduğunda, dokuya kahverengi atrofi olarak adlandırılan bir görünüm verir. Elektron mikroskobi ile pigment, perinükleer elekıron-yoğun granüller halinde görülür.

• Melanin, melanitlerde tirozinin tirozinaz katalizörlüğünde dihidroksifenilalanine oksitlenmesi sonrasında oluşur. Yalnızca epidermisdeki melanositlerde üretilir ve zararlı morötesi radyasyonuna karşı koruyucudur. Her ne kadar melaninin tek kaynağı melanositlerse de, derideki komşu bazal keratinositlerde (çillerde olduğu gibi) ve dermal makrofajlarda da melanin birikebilir.

• Hemosiderin, yerel veya sistemik demir fazlalığı alanlarında biriken, hemoglobin kaynaklı, altın sarısı-kahverengi granüler bir pigmenttir. Normalde demir, hücrelerde apoferritin adlı protein ile birlikte, ferritin miçelleri halinde depolanır. Hemosiderin pigmenti,bu miçeİlerin ışık ve elektron mikroskobiğiyle kolayca gösterilen büyük topaklarıdır. Demir, Prusya mavisi histokimyasal yöntemiyle kuşkuya yer bırakmayacak biçimde gösterilir. Hemosiderin birikimi genellikle patolojik ise de, kemik iliğindeki, dalaktaki, karaciğerdeki mononükleer fagositlerde ve fazlaca alyuvar yıkımı olan yerlerde az miktarda bulunması normaldir.

• Demirin ve dolayısıyla Hemosiderin yerel artışı kanamadan kaynaklanır. Bunun en iyi örneği çürüklerdir. Kanama alanında alyuvarların parçalanmasından sonra kalıntıları makrofajlar tarafından fagosite edilir; hemoglobin içeriği daha sonra lizozomlarda katalize olurken hem' deki demir hemosiderin halinde birikir. Çürüğün değişen renkleri bu dönüşümlerin yansımasıdır. Hemoglobinin başlangıçtaki kırmızı-mor rengi, yerelolarak hem'den biliverdin (yeşil safra) ve bilirubin (kırmızı safra) oluşumu ile mavi yeşilin tonlarına dönüşür; hemoglobindeki demir iyonları altın sarısı hemosiderin halinde birikir.

• Sistemik olarak aşırı demir yüklenmesi olduğunda, hemosiderin pek çok doku ve organda birikir. Bu durum hemosiderozis olarak adlandırılır. Birikim başlangıçta karaciğer, kemik iliği, dalak ve lenf düğünlerindeki mononükleer fagositlerde ve tüm diğer organlara dağılmış olan makrofajlarda görülür. Birikimin sürmesi ile, vücuttaki tüm parankimal hücreler(özellikle karaciğer, kalp, pankreas ve endokrin organlardaki)biriken pigmentle "bronzlaşır". Hemosiderozis şu durumlarda oluşur

(1) Besinlerle fazla demir alınması;

(2) demir kullanımının bozulması

(3) hemolitik anemiler

(4) kan transfüzyonu (aktarılan alyuvarlar eksojen demir yükü oluşturur). Sistemik hemosiderozis olan çoğu durumda çok yoğun birikime rağmen, demir pigmenti parankimal hücreyi zedelemez, organ fonksiyonlarım bozmaz. Ancak, herediter hemokromatozisde; karaciğerde fibrozis, kalp yetmezliğive diabetes mellitus gibi doku zedelenmelerine yolaçan çok daha yoğun demir birikimleri olur.