D Vitamini

Yağda eriyen D vitamininin başlıca fonksiyonu kalsiyum ve fosforun normal kan düzeylerirıi devam ettirmektir. Bu yeteneği ile raşitizm (epifizleri henüz kapanmamış olan çocuklarda), osteomalazi (yetişkinlerde) ve hipokalsemik tetani gibi kemik hastalıklarının önlenmesi için gereklidir.

Tetani yönüyle D vitamini, normal nöronal uyarım ve kas gevşemesi için gerekli olan iyonize kalsiyumun hücre dışı sıvı kompartımanındaki uygun konsantrasyonunu devam ettirir. Hücre dışı kompartmanda yetersiz iyonize kalsiyum, hipoka1semik tetani ve konvulzif duruma yol açan sürekli kas uyarımına neden olur. Burada dikkatimizi D vitamininin kan kalsiyumunu düzenlemedeki fonksiyonuna vereceğiz.

D Vitamininin Metabolizması

İnsanların başlıca D vitamini kaynağı, güneş ışığı veya suni olarak elde edilen ultraviole (UV) ışınlar yoluyla bir öncül olan 7-dehidrokolesterolün endojen olarak fotokimyasal dönüşümü ile deride üretimidir. Bu maddenin ışınlanması ile kolekalsiferol (vitamin D3 olarak da bilinir; basitleştirmek için D vitamini terimini kullanacağız) oluşur. Normal şartlarda gerekli D vitamininin yaklaşık %90'ı güneşe maruz kalan deride 7 -dehidrokolesterolden endojen olarak elde edilir.

Bununla birlikte, siyahlar melanin pigmentasyonu yüzünden deride daha düşük düzeyde D vitamini üretimine sahiptir. Kalan az bir kısmı ise, derin-deniz balıkları, bitkiler ve hububat benzeri besin kaynaklarından elde edilir. Bunun için yağ emiliminin normal olması gerekir. Bitki kaynaklarında D vitamini, öncül formda (ergosterol) bulunur; daha sonra vücutta D vitaminine dönüştürülür. D vitamininin metabolizması aşağıdaki başlıklar halinde gösterilebilir.

1. D vitamininin bağırsaktaki diğer yağlarla birlikte emilimi veya derideki öncüllerinden sentezi,

2. Kanda alfa-I globüline (D-bağlayıcı protein) bağlanması ve karaciğere taşınızı,

3. Karaciğerde 25-hidroksilaz ile 25-hidroksi vitamin D (25-0H-D)'ye dönüşüm,

4. Böbrekte alfa-l-hidroksilaz ile 25-0H-D'nin 1,25 dihidroksi vitamin D [1,25(OH)z-D]'ye dönüşümü (biyolojik olarak D vitamininin en aktif şekli budur). 1,25-(OH)z-D'nin böbrek tarafından üretimi üç mekanizma ile düzenlenir. Hipokalsemi parathormonun (PTH) sekresyonunu uyarır. Daha sonra PTH, alfa-J-hidroksilazı aktive ederek 25-0H-D'nin 1,25-(OH)z-D dönüşümünü arttırır. Hipofosfatemi, alfa-I hidroksilazi direk olarak aktive eder; böylece 1,25-(OH)z-D'nin oluşumunu arttırır. Geribesleme döngüsünde, artmış 1,25-(OH)z-D düzeyleri alfa-I hidroksilazın etkisini inhibe ederek bu metabolitin sentezini azaltır (l,25(OH)z-D düzeylerindeki bir düşme karşıt etki yapar).

D Vitamininin Fonksiyonları

D vitamininin biyolojik olarak aktif formu olan 1,25-(OH)z-D bir steroid hormon olarak iyi bilinir. Diğer steroid hormonlar gibi, yüksek afiniteli bir nükleer reseptöre bağlanarak etki eder. Sonra düzenleyici DNA zincirlerine bağlanır ve spesifik hedef proteinlerini kodlayan transkripsiyon genlerini uyarır. 1,25-(OH)z-D reseptörleri vücuttaki tüm nükleuslu hücrelerde bulunur. Kalsiyum ve fosfor homeostazı haricindeki çeşitli biyolojik aktivitelere neden olan sinyalleri iletirler. Yine de, D vitamininin en iyi bilinen fonksiyonu ince bağırsaklar, kemikler ve böbreklerdeki etkisi yoluyla, kalsiyum ve fosforun normal kan düzeyinin sürdürülmesi ile ilgilidir.

D vitamininin aktif formu Kalsiyum ve fosforun intestinal emilimini uyarır. Kemikten kalsiyumun serbestleşmesinde PTH ile birlikte etki eder. Distal renal tubüllerde PTH- bağımlı kalsiyum geri emilimini uyarır. D vitamininin bu üç fonksiyonunu inceleyecek olursak: 1,25-(OH)z-D'nin kalsiyum ve fosforun intestinal emilimini nasıl uyardığı hala biraz belirsizdir. Eldeki kanıtların çoğu, nükleer D vitamini reseptörüne bağlanıp, intestinal lümenden dolaşıma kalsiyum taşınmasında rol alan proteinlerin sentezini aktive ettiği görüşünü desteklemektedir. Fosfor emiliminde artma, kalsiyum transportundan bağımsızdır.

Kemikteki D vitamininin etkileri kalsiyumun kan düzeyine bağlıdır. Bir yanda, hipokalsemi durumunda 1,25-(OHh-D, kan düzeylerini desteklemek için kemikten kalsiyum ve fosforun rezorpsiyonunda PTH ile birlikte etki eder. Öte yandan, D vitamini osteoid matriks ve epifizer kıkırdağın normal mineralizasyonu için gereklidir. Rezorpsiyon fonksiyonunda neyin aracı olduğu hala kesin belli değildir. Ancak, osteoklastlann direk aktivasyonu burada rol oynamaz. Büyük olasılıkla, D vitamini RANK (NF-xB'ün reseptör aktivatörü) ligand üretimini etkileyerek, öncül hücreler (monositler)' den osteoklast oluşumuna yardım eder. D vitamini düzeyleri yeterli olduğunda kemik mineralizasyonunum ayrıntıları kesin belli değildir. D vitamininin ana fonksiyonu kandaki süpersatüre kalsiyum ve fosfor düzeylerini kesin olarak devam ettirmektir.

Bununla birlikte, D vitamini kalsiyum bağlayıcı protein osteokalsinin sentezi için osteoblastları uyarır; osteoid matrikste kalsiyumun depolanmasına neden olur ve böylece kemik mineralizasyonuna yardım eder. Aynı şekilde, kalsiyumun renal geri emiliminde D vitamininin rolü kesin değildir. PTH kesin olarak gereklidir, ancak D vitamini de gereklidir. D vitamininin, fosforun böbrekten geri emilimine katkısını gösteren önemli bir kanıt yoktur.

Eksiklik Durumları

Büyümekte olan çocuklardaki raşitizm ve yetişkinlerde osteomalazi, tüm dünyadaki yaygın iskelet sistemi hastalıklarıdır. Bunlar D vitamini ve kalsiyumun eksik olduğu diyetlere bağlı gelişebilir, ancak güneş ışığından az yararlanma (örn. güneşten yararlanamayan kadınlar, D vitamini eksikliğine neden olan laktasyonu izleyen sık gebe kalan anneden doğmuş çocuklar ve güneşi az olan kuzey ülkelerinin insanları) daha önemlidir. Raşitizm ve osteomalazinin daha az yaygın nedenleri 1,25 (OHh-D'nin düşük sentezine ve fosfat kaybına neden olan renal hastalıklar ve malabsorbsiyon bozukluklarıdır. Raşitizm ve osteomalazi yüksek risk grupları dışında nadiren oluşmakla birlikte, yaşlılarda kemik kaybı ve kalça kırıklarına yol açan D vitamini eksikliğinin daha hafif formları (Vitamin D yetersizliği de denir) oldukça yaygındır. Neden ne olursa olsun, D vitamini eksikliği hipokalsemiye yol açmaya eğilimlidir.

Hipokalsemi oluştuğunda

PTH üretiminin artışı ile (1) Renal hidroksilaz aktive edilerek, aktif D vitamini miktarı ve kalsiyum emilimi artar, (2) kemiklerden kalsiyum serbestleşir, (3) renal kalsiyum atılımı azalır, (4) fosfatın renal atılımı artar. Böylece. kalsiyumun serum düzeyi normale yakın düzeltilebilir, ancak hipofosfatemi devam eder. Bu nedenle kemik mineralizasyonu bozuktur ya da yüksek kemik yapım-yıkım faaliyeti vardır. Normal kemik gelişimi ve sürekliliğinin kısa bir şekilde özetlenmesi raşitizm ve osıeomalazideki morfolojik değişiklikleri anlamayı kolaylaştırabilir.

İskelet sistemindeki uzun tubüler kemikleri n oluşumu enkondral kemikleşme ile gerçekleşirken, düz kemikleri n gelişiminde intramembranöz kemikleşme söz konusudur. İntramembranöz kemik oluşumu sırasında mezenkimal hücreler doğrudan osteoblastlara farklılaşıp kalsiyumun birikeceği osteoid matriksi sentez eder. Aksine, endokondral kemikleşmede epifizer tabakadaki büyüyen kıkırdak geçici olarak mineralize olur. Daha sonra, hızla rezorbsiyona uğrayarak, kemiği oluşturur.Mak için mineralize olan osteoid matriks ile yer değiştirir.

Morfoloji

Raşitizm ve osteomalazinin her ikisindeki temel bozukluk mineralize olmamış matriksteki artıştır. Raşitik çocukların büyüyen kemiklerinde meydana gelen değişikliklere epifizer kıkırdağın yetersiz geçici kalsifikasyonu eklenir ve enkondral kemik büyümesi bozulur. Raşitiklerde sırayla şu olaylar meydana gelir.

• Yetersiz geçici kalsifikasyon nedeniyle epifizer kıkırdak aşırı büyüme, kıkırdak hücrelerinin olgunlaşamaması ve bütünlüklerinde bozulma

• çoğu kemik iliğine doğru ilerleyen, bozuk şekilli,düzensiz kıkırdak kitlelerinin kalıcılığı

• Yetersiz mineralize olmuş kartilaginöz artıklarda osteoid matriksin birikimi

• Kıkırdakla osteoid matriksin düzenli yer değiştirmesi işleminin aksamasıyla osteokondral birIeşimin genişlemesi ve dışa doğru büyüme göstermesi

• Yetersiz mineralizasyon gösteren, zayıf ve bozuk şekilli kemikte stresler ve mikrofraktürler sonucu oluşan organizasyonu bozuk zonda, fibroblast ve kapillerlerin aşırı artışı,

• Gelişen kemikleri n yapısal sertliğinin kaybolmasına bağlı iskelet şekil bozukluğu iskeletteki büyük değişiklikler raşitik sürecin şiddetine, süresine ve kısmen de tutulan kemik üzerindeki yüke bağlıdır. Süt çocuklarında, emekleme esnasındabaş ve göğüs daha büyük basınca uğrar. Yumuşak oksipital kemikler düzleşebilir ve paryetal kemikler basmakla içeriye çökebilir. Baskının kalkmasıyla kemikleresnek bağlantıları nedeniyle tekrar önceki pozisyona döner (kraniotabes). Osteoid fazlalığı frontal şişme yapar ve kafatasında köşeli görünüm oluşturur. Göğüs kafesinde şekil bozukluğu kostokondral birleşimde osteoid doku veya kıkırdağın aşırı büyümesiyle "raşitik tespihler" oluşturur. Kostaların zayıflamış metafizer bölgeleri solunumla kasların çekilmesi ve sternumun içe doğru eğrilmesi ile öne doğru çıkıntı yapar (güvercin göğsü deformitesi). Diafragmanın kenarındaki içeçekilme, kosta kafesinin en alt sınırında torasik kaviteyi kuşatarak Harrison çentiğini oluşturur.

Pelvis deforme olabilir. Yürümeye başlayan bir çocukta raşitizm geliştiğinde, deformiteler daha çok vertebra, pelvis ve uzun kemikleri (örn. tibia) etkileyerek dikkat çekecek derecede lumbal lordoz ve ayaklarda kavisleşmeye nedenolur.Yetişkinlerde, D vitamini eksikliği yaşam boyu devam eden normal kemik remodelizasyonunu bozar. Osteoblastlarca yeni üretilen osteoid matriksin mineralizasyonu yetersizdir. Bu yüzden, kalıcı osteoidin aşırı miktarda üretilmesi osteomalazi için karakteristiktir. Kemik konturları etkilenmemekle birlikte, kemik zayıf olup, daha sıklıkla femur boynu ve vertebra gövdesini tutan, küçük veya büyük fraktürlere yatkındır.

Histolojik olarak, mineralize olmayan osteoid, daha bazofilik olan normal mineralize trabeküller üzerinde (hematoksilen-eosin boyama ile pembe boyanan) kalın bir matriks tabakası halinde görülebilir.Son veriler, D vitamininin kemik demineralizasyonunu önlemekte de önemli olduğunu düşündürmektedir. D vitamin reseptörünün genetik olarak belirlenen varyarıtlarmda, yaşlanma ile kemik minerallerinin hızlı kaybının birlikte olduğu görülmektedir. Osteoporozun bazı ailesel formlarında, bozukluk D vitamini reseptöründedir.

D Vitamini Toksisitesi

Uzun süre güneşte kalmak, aşırı D vitamini oluşumuna neden olmaz. Fakat oral olarak alınan megadoz vitamin hipervitaminoza yolaçabilir (solaryum salonlarında yüksek yoğunlukta UV ışınları altında kalındığında potansiyel zararlı etkileri süregelen bir tartışma konusudur). Çocuklarda, D hipervitaminozu böbrek gibi organların yumuşak dokularında metastatik kalsifıkasyona neden olabilir. Yetişkinlerde, kemik ağrısı ve hiperkalserni yapar. Son olarak, dikkati edilme i gereken, bu vitaminin yeterince fazla dozlarının toksik potansiyelinin güçlü bir rodentisid (kemirgen öldürücü) kadar büyük olmasıdır