Bağlantı Analizi (Linkage Analysis)

Mutasyonların doğrudan tanısı sadece genetik hastalıktan sorumlu olan genin bilindiği ve sekansının tanımlandığı durumlarda mümkündür. Sık rastlanan bazı hastalıklarında içinde yer aldığı bir grup genetik hastalıkta ise ya hastalığa neden olan gen bilinmemektedir, ya hastalık multifaktöryeldir (poligeniktir) ya da hastalık sadece tek bir geni ilgilendirmez; dolayısıyla doğrudan genetik tanı mümkün değildir. Bu hastalıklarda genomda belirleyici lokuslar olarak da bilinen belirleyiciler kullanılarak, bu anların hastalıktan sorumlu olduğu düşünülen bir veya daha fazla gene bağlanmasıyla kromozomal bir bölgenin lokalize edilmesi esas alınmaktadır.

Bağlantı analizi, hastalık alleline çok yakın bir aralıkta olan belirleyici lokusun ailede kuşaktan kuşağa aktanlacağı düşüncesine dayanılarak ailedeki hasta kişilerde bu belirleyici lokusların tespit edilmesine dayanır. Zamanla hastalık alleli olduğu düşünülen bölgede kullanılan belirleyicilerin panelinden bir "hastalık haplotipi" ortaya koymak mümkün olur. Sonuçta bağlantı analizi hastalık allelinin lokalizasyonunu ve klonlanmasını kolaylaştırır. Bağlantı analizinde kullanılan belirleyici lokuslar aslında polimorfizm olarak adlandırılan, DNA dizilerinde doğal olarak bulunan farklılıklardır. DNA polimorfizmleri yaklaşık her 1000 baz çiftinde bir nükleotid sıklığında görülür. Bu tek nükleotid polimorfizmleri (SNPs) tüm genomda (ekzonlar, intronlar ve düzenleyici sekanslarda) mevcuttur. SNPs hem genomda bir işaret, hem de anne-babadan çocuğa kalıtımı izlenebilen bir genetik belirleyicidir. Genom boyunca sıklığı ve rölatif olarak stabil olması nedeniyle, SNPs bağlantı analizinde hastalıkla ilişkili haplotiplerin saptanmasında, genlerin bulunup haritalanmasında kullanılabilir.

Geçtiğimiz son on yılda, SNPs kompleks genetik özelliklerin çalışmalarında kullanılan genetik belirleyiciler olmuştur. Popülâsyon çalışmalarında spesifik SNPs ile hipertansiyon, kalp hastalığı ve diabet gibi multifaktöryel hastalıklar arasında ilişkiler bulunmuştur. Bugün artık insan genomuna ait yaklaşık beşyüzbin SNPs içeren "SNPs çipleri" mevcut olup, bunlarla çok yüksek rezo1üsyonda bağlantı analizi yapmak mümkündür. Yakın zamanda uluslararası bir konsorsiyumla farklı etnik gruplar için tüm genomu kapsayan SNP haplotipleri geliştirilmiştir.(HapMap projesi). Bunun kullanıma sunulması hastalıkla ilişkili haplotiplerin kolaylıkla yaratılarak, sonrasında genetik temelli hastalıkların genlerinin lokalize edilmesini sağlayacaktır.