Yaygın Değişken İmmün Yetmezlik

Yaygın Değişken İmmün Yetmezlik

Yaygın değişken immün yetmezlik (YDİY), antikor yapımında bozukluk ve tekrarlayan bakteriyel enfeksiyonlarla karakterize heterojen bir hastalık grubudur (17). Hastalık genellikle 18 aylıktan sonra görülmekte; 1-5 yaşlarında ve 16-20 yaşlarında olmak üzere iki pik yapmaktadır (18). Sıklığı 1/10.000-100.000‘dir. Serum IgG düzeyi, yaş grubu ortalamasının 2SD altında seyreder. Hastaların çoğunda serum IgA, yarısında ise serum IgM düzeyi düşük bulunmaktadır. İzohemaglutininler saptanamaz, protein ve polisakkarit yapıdaki aşılara karşı antikor yanıtı oldukça düşüktür. Hastaların çoğunda B hücre sayısı normal, ancak az bir kısmında düşük sayıda ya da hiç yoktur.

Yaygın değişken immün yetmezlik (YDİY)‘de hem kızlar hem de erkekler eşit seviyede etkilenebilmektedir. Çoğu vaka sporadiktir, ancak ailevi kalıtım %5 vakada görülebilir (20). Hastaların %10‘unun birden fazla aile bireyinde, YDİY ya da YDİY geni ile ilişkili bir immün yetmezlik (IgA eksikliği) görülebilir. Birçok aile bireyinin etkilendiği ailelerde, kalıtım şekli katı Mendelyen kurallarına uymaz. Bazı ailelerde immün yetmezlik bir kuşakta atlamakta, bazılarında ise bir aile bireyinde IgA eksikliği mevcutken, diğerinde YDİY saptanmaktadır. Bu durum hastalığa yol açan gen ya da genlerin yüksek ifade edilebilirliğini ve penetransını gösterir (21). Monozigot ikizlerde yapılan bir çalışmada ise ikizlerin birinde hipogamaglobulinemi saptanması, kazanılmış faktörlerin de YDİY fenotip gelişiminde etkisinin olduğunu gösterir.

Patogenez
T ve B hücrelerinin detaylı in vitro ve in vivo incelenmesi ile değişik bozukluklar saptanmıştır.

B Hücre Defektleri: En sık gözlenen fenotip B hücre farklılaşmasındaki bozukluklara bağlı antikor eksikliğidir. Çoğu hastalarda B hücre sayısı normaldir. Bunun dışında B hücre farklılaşmasında rol oynayan koreseptörler CD27 ve CD134 ligandın ekspresyonunda defektler vardır. Olgun olmayan B hücreleri dışında hafıza B hücre sayı ve aktivasyonunda da sorunlar olabilir (23).
T Hücre Defektleri: YDİY‘li olguların %25-30‘unda CD8+ lenfositleri artmıştır. CD4+ hücre sayısı normal veya azalmıştır ve CD4/CD8 oranı düşük olabilir. Birçok olguda periferik kandaki lenfositler mitojen veya antijenle uyarıldığında çoğalmazlar. Bazılarında ise T hücre reseptöründe bozukluk vardır .

Adezyon/“Switching” Defektleri: YDİY hastalarında hücre yüzey moleküllerinden adezyonla ilgili olanların ekspresyonu azalmıştır. L-Selektin, attraktin ve CD40L bunların en önemlileridir. Aktive CD4+ lenfositlerin yüzeyinde taşınan CD40L B hücre çoğalması, farklılaşması ve izotip farklılaşması için çok önemlidir.
Yapılan birçok çalışma YDİY‘li hastaların immunolojik bozukluğunun B-hücresi ile sınırlı olmadığını; T hücreleri ve monosit-makrofajların da bu hastalıkta rol üstlendiğini, muhtemelen antijen sunumunda ve B hücre yardımında bir bozukluk olduğunu göstermiştir. YDİY‘li hastaların B hücreleri invitro uygun şartlarda uyarıldığında, normal immünglobulin üretmeleri, bu hastaların B hücrelerinde intrinsik olarak bir defekt olmadığını düşündürür .

YDİY patogenezinde yer alan moleküler bozukluklar henüz tam olarak ortaya konmamıştır. Gerek başlama yaşı ve klinik, klinik tablonun farklı olması gerekse de laboratuvar anormalliklerinin farklı olması yaygın değişken immün yetersizliğin tek bir genetik defekte bağlı olmadığını düşündürür. Bir alt grubun çoğunluğunda otozomal dominant bir kalıtım şeklinin gösterilebilir olmasına rağmen çoğu vakanın temelde sporadik olduğu görülmüştür .

Hastaların %10‘unun birden fazla aile bireyinde YDİY ya da YDİY geni ile ilişkili bir immün yetmezlik (IgA eksikliği) görülebilir. sIgA eksikliği ve YDİY arasında yakın bir genetik ilişki mevcuttur. Vaka çalışmaları sonucu YDİY ve sIgA eksikliği olan hastaların, 6. kromozomda MHC bölgesinde, sınıf 2 ve 3 alelleri arasında ilişki olduğu gösterilmiştir (26). Büyük ve çok sayıda etkilenen bireyleri olan bir ailede 3 kuşak boyunca yapılan genetik incelemeler sonucunda MHC sınıf 3 bölgesinde YDİY geni için potansiyel bir bölge bulunmuştur (27).
Şu anda YDİY‘li hastalarda birçok monojenik defektin varlığı gösterilmiştir (28,29). Moleküler patolojiler aşağıda sıralanmıştır.
1- Aktive T- hücrelerinin indüklenebilir co-stimülatörü (ICOS) .

2- Transmembran aktivatörü ve Ca-modülatörü ve siklofilin ligand (TACI)
.
3- Tümör nekrozis faktör aile reseptörünün B-hücre aktive edici faktörü veya reseptörü. (BAFF), (BAFF-R) .

4- CD19 eksikliği: İlk kez 2006 yılında Türkiye ve Kolombiya‘dan 2 aileden 4 vakada tanımlanmış olan bu bozukluk otozomal resesif geçiş göstermektedir (35). CD19 akım sitometrisinde B hücresinin tanımlanmasında kullanılan yüzey işaretliyecisidir. CD19 molekülü CD21, CD81 ve CD225 ile B hücre reseptör kompleksi oluşturarak antijen bağlanması sonrası B hücre reseptör sinyallerini kuvvetlendirir. CD19 eksikliği klinik olarak YDİY‘ye benzeyen antikor yapım defektine neden olur .

Biyolojik önemi açık olmamasına rağmen YDİY‘li hastalarda TACI, BAFF ve bir proliferasyon indükleyici ligand olan APRIL'in (B hücrelerini aktive eden ve izotip sınıf işaretlenmesini etkileyen) serum düzeylerinin belirgin olarak yükselebildiği bildirilmiştir (37). Bu proteinlerdeki yükselmeler aynı zamanda birçok romatolojik hastalıkta, hematolojik malignitede ve aktif graft versus host hastalığında da görülmektedir .

Son yıllarda YDİY‘li hastalarda primer T-hücre defekti olduğu görüşü benimsenmiştir ve bu görüş T ve B hücre lenfosit alt gruplarının ve fonksiyonlarının in vitro analizine dayanır. Her ne kadar YDİY‘li hastaların çoğu normal T-hücre sayısına sahipse de, lenfositlerin in vitro mitojen ya da spesifik antijen ile uyarıya yanıt vermemesi sonucu T-lenfositlerde fonksiyonel defekt olduğu düşünülmüştür (39,40). Ayrıca YDİY‘li hastaların lenfosit kültürleri in vitro çeşitli ajanlarla uyarıldığında; IL-2, IL-4, IL-5, IFN-gama gibi bazı interlökin salınımlarında belirgin azalma olduğu gözlenmiştirr.
CD40 ligand (CD40L) aktive CD4+ lenfositlerde eksprese edilir. B-hücre proliferasyonu ve farklılaşmasında önemli bir rolü vardır. CD40-CD40L sinyalindeki bir bozukluğun YDİY‘li hastalarda B-hücre farklılaşmasını engelleyebileceği bildirilmiştir (43). YDİY‘li hastaların B hücreleri anti-CD40 ve IL-4 varlığında in vitro kültür ortamında normal proliferasyon gösterip, normal miktarlarda IgE salgılayabilmektedir (44). Bu durum YDİY‘li hastaların çoğunun normal fonksiyona sahip B hücresine sahip olduğu hipotezini desteklemektedir. Ayrıca başka bir çalışmada anti-CD40 ve IL-10 ile kültür edilen YDİY‘li hastaların B hücrelerinin immünglobulin üretebildikleri gösterilmiştir .