P53 Geni Genomun Bekçisi

P53 Geni Genomun Bekçisi :

P53 tümör baskılayıcı gen, insan kanserlerinde en sık mutasyona uğrayan genlerden biridir. p53 üç anahtar mekanizmayla neoplastik değişimi engeller.Geçici hücre siklus durgunluğunun (sessizlik olarak isimlendirilir)aktivasyonu, kalıcı hücre siklus durgunluğunu (yaşlılık bulgusu olarak isimlendirilir] başlatmak veya programlı hücre ölümü (apoptoz olarak isimlendirilir] uyarılması. Esas olarak, p53 strese uğrayan hücreyi uygun cevaba yönlendiren antral stres monitoru olarak görülür.

Anoksi, uygun olmayan onkogen (MYC veya RAS gibi) ekspresyonu ve D A bütünlüğünün hasarı gibi bir grup stres p53 cevap yolunu tetikler. DNA-hasar cevabıyla,p53 genom bütünlüğünü sağlamada, aşağıdaki tartışmada verileceği gibi, santral rol oynar.Strese uğramamış sağlıklı hücrede, yıkımın hedefi olan bir protein olan MDM2 ile birlikte olduğundan p53 yarılanma ömrü kısadır (20 dakika). Hücre streslendiğinde, örneğin DNA hasarında, p53 MDM2'den salımla transkripsiyon sonrası değişim gösterir ve yarılanma ömrü artar. MDM2'den yapım olayı sırasında p53 transkripsiyon faktörü olarak aktive olur. p53 ile etkilenen düzinelerle gen bulunmuştur. Bunlar iki kaba grupta toplanır: hücre siklusunda durgunluk yapan ve apoptoz sebebi olanlar. Hücre siklus durgunluğu sırasında

DNA hasarı onarılırsa, hücre normal durumuna geri döner; onarım yapılamazsa, p53 apoptoz veya yaşlılık değişikliğini uyarır. Bu etkiler daha sonra tartışılacaktır.D A hasarı ve D A onarımı ile p53 arasındaki ilişki tam anlaşılamamıştır. D A-hasar yolunu başlatan anahtar iki ilişkili protein kirazdır: ataksi nelenjiektari mutasyonlu (ATM) ve ataksi-telenjiektazi mutasyonla ilişkili (ATR). Adından anlaşıldığı gibi, ATM geni orijinal olarak ataksi-telenjiektazimi hastalarda germ-çizgi mutasyonu olarak belirlenir. DNA onarım yetersizliği olan bu hastalarda değişik kanser sıklığında artım vardır. ATM ve ATR ile etkilenen hasar tipleri farklıdır, fakat daha sonraki aktivasyon yolu benzer. Bir defa tetiklendikten sonra, ATM ve ATR'nin her ikisi de p53 ve D A onarım proteinleri gibi değişik hedefleri fosforile eder. Bu iki hedefi n fosforilasyonu, sırasıyla hücre siklusunda duraklama ve D A onarım yolunda uyarıya yol açar.

P53-ile hücre siklusıc duraklaması DNA hasarına ilk cevap olarak düşünülebilir (Şekil 6-22). Geç Gı fazında olur ve bilhassa p53-bağımIı CDKI CDKN1A (p21) transkripsiyonu sonucudur. Daha önce tanımlandığı gibi, CDKN1A geni siklin-CDK kompleksini inhibe eder ve hücrenin G i fazına girmesi için gerekli RB fosforilasyonunu önler. Hücre siklusundaki böyle bir duraklama hücreye DNA onarımı için "soluklanma zamanı" vermesinden dolayı iyidir . .p53, DNA onarımında yardımcı olan GADD45 (büyüme duraklaması ve DNA hasarı) gibi belirli proteinleri etkileyerek, olaya yardım eder. p53, bağımsız transkripsiyon mekanizmaları ile D A onarımını uyarır. DNA başarılı şekilde onarılırsa, p53 hücre siklus durgunluğunu gideren ve p53 yıkımına yol açan MDM2 transkripsiyonunu düzenler. Hasar onarılamazsa, hücre p53'e bağlı yaşlılık veya p53 ile yönlen enapoptoza gider.

P53'e bağlı yaşlılık, kalıcı hücre siklus durgunluğudur ve morfoloji ve gen ekspresyonunda özel değişimlerle karakterizedir. Yaşlılık, p53 ve/veya RB aktivasyonu ve CDKls gibi mediatörlerinin ekspresyonunu ister.Böyle hücre iklu durgunluğu, devamlı p53 ekspre yonu istediği halde, genellikle geri dönüşsüzdür. Yaşlılık mekanizması açık değildir fakat çok sert ve kalıcı gen ekspresyonu değişimi yapan global kromatin değişikli-ğini ilgilendirir gibi görülmektedir.p53'e bağlı, geriye dönüşsüz DNA hasarı ile hücre apoptozu, neoplastik değişime karşı son koruyucu mekanizmadır. BAX ve PUMA gibi (daha sonra tanımlanacak) değişik proapoptotik genlerle olmaktadır.

Özetle, p53 DNA hasarını hisseder ve G,' de duraklama ve DNA onarım genlerini uyararak DNA onarımına yardım eder. DNA 'sı hasarlı ve onarılamayan hücre,p53 ile yaşlılık veya apoptoza yönlendirilir.Bu aktivasyonlara bağlı p53 "genomun bekçisi" olarak adlandırılmaktadır. Homozigot p53 kaybı ile DNA hasarı onarılamaz, mutasyon bölünen hücrede kalıcı olur ve tek yönlü yola giren hücre malign değişime gider.Karsinogenez kontrolunda p53 önemi, insan kanserlerinin %70'den fazlasında bu gende efekt bulunmasıyla doğrulanmıştır ve kalan malign neoplazmalarda p53 aşağı ve yukarı akımlarında efektler vardır. Kanser ölümlerine yol açan üç sık kanserden akciğer, kolon ve meme karsinomları dahil, hemen her kanser tipinde p53 geninde homozigot kayıp vardır. Vakaların çoğunda somatik hücrelerde p53 alellerinin her ikisini de ilgilendiren inaktive edici mutasyonlar vardır. Daha az olarak bazı kişiler mutant p53 aleli gösterir; bu hastalık Li-Fraumeni sendromu adını alır. RB geni gibi, bir mutant alel geçişi, ikinci normal aleli inaktive etmek için tek ilave vuruş gerektiğinden, kişilerde malign tümör gelişimine yatkınlık yaratır.

Li-Fraumeni sendromlu hastalar genel toplumla karşılaştırıldığında, 50 yaş civarında 25 kat daha fazla malign tümör gelişim riski gösterir. Mutant RB aleli taşıyan hastaların aksine, Li-Fraumeni sendromlu hastalarda tümör spektrumu çok değişiktir; en sık tümör tipleri sarkom, meme kanseri, lösemi, beyin tümörü ve adrenal korteks karsinomudur. Sporadik tümörlerle karşılaştırıldığında, Li-Fraumeni sendromlu hastalar daha genç yaştadır ve multipi primer tümör gelişimi iledir.RB proteini gibi, p53 belirli D A viruslarınca fonksiyonsuz olarak değerlendirilir. Onkojenik HPVs, hepatit B virusu (HEV) ve olasılıkla Epstein-Barr virusu (EBV) ile kodlanan proteinler normal p53 ile bağlanır ve normal koruyucu görevlerini ortadan kaldırır. Böylece DNA virusları en iyi anlaşılan tümör baskılayıcı genlerden ikisini, RE ve p53, bozabilir.

SENDE YORUM YAP!

Whatsapp