Nikotinin Farmakolojisi

NİKOTİNİN FARMAKOLOJİSİ

lMethyl2[3pyridyl] pyrrolidine yapısında olan ve tütün yapraklarında yaklaşık olarak % 5 oranında bulunan nikotin, alkaloid yapısında, renksiz ve uçucu bir sıvıdır. Kullanılan tütünün türüne ve imalat teknolojisine göre değişmekle beraber, bir sigaradaki nikotin miktarı 20 mga kadar çıkabilir. Sigaranın içilmesi sırasında nikotinin yanarak ayrışması sonucu büyük bir kısmı tahrip olur. Bu nedenle. si gara içilmesi esnasında vücuda alınan nikotin miktarı 20 mgın çok altındadır ve ortalama olarak ı mg kadardır. Ancak bu miktar, içilen sigaranın cinsine, inhalasyonun derinliğine ve inhalasyondan sonra nefes tutma süresine göre 0.05 mg ile 2.0 mg arasında değişme gösterebilir.

NiKoriNiN ABSORBSivONU VE FARMAKOKiNEriK ÖZELLiKLERi

Nikotin, molekül yapısının ufak ve lipofilikliğinin yüksek ol ası nedeni ile uygulandığı vücut yüzeylerinden oldukça hızlı bir şe ilde absorbsiyona uğrar. Sigara şeklinde kullanılması sonrası, obsorbsiyon alanı çok geniş olan akciğerlerden (alveollerin obsorbsiyon alanı yaklaşık tenis kortu büyüklüğündedir) süratle orbe olarak dolaşıma geçer. Kuvvetli baz yapısında olduğu için a kız mukozasından absorbsiyonu, intestinal sisteme göre oldukça sınır dır. Şekil ı de görüldüğü gibi, tütün yaprağının çiğnenmesi veya sa z şeklinde kullanılması durumunda nikotin, daha yavaş absorbe edi r ve plazmadaki maksimum konsantrasyonuna daha geç ulaşılır. Farklı yollardan nikotin alınması sonrası elde edilen kan nikoıin konsantrasyonuzaman eğrileri. Değerler, yaklaşık J. 5 sigaranın 9 dakika boyunca içilmesi ile, 7.9 gr çiğneme tütününün veya 2 tane 2 mg lık nikotin sakızının kullamlması sonrası elde edilmiştir. Nikotinin ağız mukozasından yeterli bir şekilde absarbe olabilmesi için, noniyonizeformda olması gerekir. Bu nedenle, çiğneme tütünleri ve nikotin sakızı hazırlamrken bazik pH da tamponlanırlar. Bu yollarla alınan nikotin, yaklaşık 30 dakikada plazmadaki maksimum düzeyine ulaşır. Nikotin sakız ı, nikotinin iyon değiştirici bir reçine ile kompleks oluşturulması ile hazırlanır. Çiğneme esnasında nikotin bu kompleksten yavaş salıverilip yavaş absarbe olduğu için, nikotin sakızı ile elde edilen plazma düzeyi sigara veya çiğneme tütününe göre çok daha düşük düzeylerde kalır (Feldman, Meyer and Quenzer, 1997). Absorbsiyon sonucu dolaşıma giren nikotin süratle santral sinir sistemine geçer. Sigara dumanının inhale edilmesi sonrası Absorbe olan nikotinin yaklaşık % 8090 kadarı karaciğerde, az bir kısmı ise akciğer ve böbreklerde metabolize edilir, % 1020 ka darı ise böbreklerden değişmeden atılır. Nikotin karaciğerde CYP2A6 enzimi aracılığı ile majör metaboliti olan kotinine dönüşür. Etkisi ni kotine göre oldukça düşük olan kotinin, böbreklerden eliminasyona uğrayarak vücudu terk eder. Kotininden başka % 4 oranında meydana gelen Noksid metaboliti de idrarla vücuttan elimine edilir. Nikotinin böbreklerden eliminasyon oranı idrar pH sına bağlıdır. idrarın bazikleşmesi nikotinin renal eliminasyonunu yavaşlatır. Uzun süreli sigara içenlerde nikotinin eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 2 saat kadardır. Ana metabolit olan kotininin ise çok daha yavaş bir şekilde vücuttan atılır ve yaklaşık 19 saatlik bir eliminasyon yarılanma ömrü ne sahiptir.

NiKOTiNiN ETKi MEKANiZMASı VE NiKOTiNiK RESEPTÖRLER

Nikotin etkilerini, hedef hücreler üzerinde bulunan nikotinik tipteki kolinerjik reseptörleri aktive etmek suretiyle meydana getirir. Son yıllarda yapılan çalışmalarla bu reseptörlerin moleküler düzeyde yapı ve organizasyonları büyük ölçüde aydınlatılmıştır. Şekil 3 de görüldüğü gibi nikotinik reseptörler, glikoprotein yapısında dört tanesi farklı beş alt birimden meydana gelmiş (2 tane o; ve birer tane ~, y, o) pentamerik makromoleküllerdir. Alt birimlerin oluşturduğu oluk sayesinde katyon kanalı özelliğinde olan nikotinik rcseptörlerin moleküler kütlelerİ 280290 kDa arasındadır. ller bir alt birim üzerinde oldukça büyük olan ve uç kısmında amino grubu bulu nan hidrofilik yapı ile uç kısmında karboksil grubu bulunan lipofilik bir yapı bulunmaktadır. Asetilkolin, alfa alt birimi üzerinde bulunan ve helezon şeklinde kıvrımlar gösteren hidrofılik yapıya bağlanarak etkisini gösterir. Hidrofılik ve lipofilik yapılar dışında, her bir resepıör alt birimi, Ml, M2, M3 ve M4 şeklinde adlandırılan ve hidrofobik amino asitlerden meydana gelen 4 yapı daha içerir. Reseptörün bu ya pılar sayesinde hücre membranını geçtiği (tramsrnebranespanning) ve bu yapılardan özellikle M2 segmentlerinin reseptör kanalının oluşu munda roloynadığı düşünülmektedir. M2 yapısı üzerindeki bazı aminoasitlerin oluşturduğu negatif yük katyonların kanal içinde iler lemesini sağlarken, kanal merkezinde leüsin amino asitlerinin oluştur duğu yüksüz bölge, deserısitizasyon esnasında reseptör kanalının ka palı kalmasından sorumludur. i980li yılların ortasından sonra yapılan çalışmalar, nöron ve kas hücreleri üzerinde bulunan nikotinik resep törlerin yapısal farklılıklar gösterdiğini ortaya koymuştur. Bu nedenle günümüzde nikotinik reseptörler "nöronal" ve "rnusküler" nikotinik reseptörler olmak üzere iki alt gruba ayrılırlar. Kas üzerinde bulunan nikotinik reseptörlerin. nöronal nikotinik reseptörlerden en önemli far kı, yapılarında alfa altbirimi yerine epsilon (E) altbirimi bulundur malarıdır. Diğer taraftan nöronal nikotinik reseptörler, alfa ve beta alt birimlerdeki farklılıklar nedeni ile iki farklı alt gruba daha ayrılırlar. Sıçan beyninde sekiz farklı alfa altbirimi (a2a9) ve 3 farklı beta alt birimi olan (~2~4) nikotinik reseptörlerin varlığı gösterilmiştir. Nikotinik reseptörIer periferde nöromusküler kavşak, otonoııı gangliyonlar, adrenal medullanın kromafin hücreleri ve duyusal sinir uçlarında, santral sinir sisteminde ise, özellikle striatum, nucleus accumbens, substantia nigra pars compacta, ventral tegmental area ve değişik kortikal alanlarda yoğun bir şekilde dağılıııı gösterirler. Santral sinir sisteminde presinaptik yerleşim gösteren bu reseptörlerin büyük bir kısmı kolinerjik, dopaminerjik ve glutamaterjik sinir uçlarında bu lunur. Nikotinik reseptörlerin asetilkolin veya nikotin gibi agonistleri tarafından aktive edilmesi, reseptör kanalının açılmasına ve hücre içi ne özellikle sodyum ve bir miktar potasyum iyonlarının girişine olanak vererek dcpolarizasyona neden olur. Dcpolarizasyorı ise, volıaja du yurlı kalsiyum kanullunnı nçarak, hücre içine kalsiyum iyonlurnun ui

NiKOTiNiN FARMAKOLOJiK ETKiLERi

Gerek reseptörlerinin vücutta değişik yapılar üzerinde yerleşim göstermesi ve gerekse yapısal özelliği sonucu santral sinir sistemi da hil bütün vücuda kolay dağılabilmesi nedeni ile nikotin, farmakolojik etkileri oldukça fazla olan bir maddedir. Diğer taraftan reseptörlerini başlangıçta aktive etmesi, ancak uzun süreli veya devamlı depolari zasyon sonucu reseptörlerinin duyarsızlaşmasına (desensitizasyon) ne den olması. nikotinin etkilerinin karmaşık olmasına yol açar. Nikotinin Periferik Etkileri Nikotin, hem nöromusküler kavşakta ve hem de otonomik gangliyonlarda eksitatör etkiye sahiptir. Ufak dozlardaki etki özellikle gangliyonlarda belirgindir. Doz artmldığında. nöromüsküler kavşak üzerine olan etkisi de belirginleşir ve postsinaptik membranda uzun süreli depolarizasyona ve sonuçta kaslarda güçsüzlük ve paralizi ile karakterize desensitizasyona neden olur. Nikotin ufak dozlarda verildiğinde, kalpteki parasempatik gangliyonların aktive edilmesine bağlı olarak bradikardi ve hipotansi yon yapar. Ancak dozu artırıldığında kalp atım sayısında artma ve hi pertansiyona neden olur. Taşikardi ve hipertansiyonun gelişmesi; 1. Sempatik gangliyonların uyanlması. 2. Adrenal medullada kromafin hücrelerinin uyarılması sonucu katekolamin salıverilmesinin arttırılması. 3. Aorta ve karotid arterler üzerindeki kemoreseptör1erin stimüle edilerek vazomotor merkezin aktivasyonu. 4. Adrenerjik sinir uçlarından naradrenalin salıverilmesinin arttırı!ması gibi nikotine bağlı çeşitli etkilerin bir sonucu o larak ortaya çıkar. Nikotin, aterosklerotik damarlarda daha belirgin olmak üzere coronerlerde vazokonstriksiyona neden olur. Benzer şekilde ci lt da marlarını da daraltan nikotin, çizgili kas damar yataklannda gevşetici etki gösterir. Gastrointestinal sistemde parasempatik otonomik gangli yonların nikotin tarafından aktive edilmesi mide asit salgılanmasının artmasına ve peristaltik hareketlerin hızlanmasına neden olur. Söz ko nusu bu etkiler sonucu nikotin, ülsere karşı zemin hazırlar ve kronik diyareye neden olabilir. Nikotin lipid metabolizması ile ilgili metabolik etkilere de sa hiptir. Sempatoadrenal sistemin nikotin tarafından uyarılması lipolizi aktive eder. Bunun sonucu olarak plazmada serbest yağ asidi, çok dü şük dansiteli lipoprotein (ÇDDL) ve düşük dansiteli lipoprotein (DDL) düzeyleri yükselir, yüksek dansiteli lipoprotein (YDL) düzeyi ise dü şer. Diğer taraftan nikotin, yine sempatoadrenal sistem aktivasyonuna bağlı olarak bazal metabolizma hızını arttırır. Gerek bu etki ve gerekse iştahı azaltması nedeni ile nikotin, kilo kaybına neden olur. Aksine, sigaranın uzun süre içildikten sonra bırakılması, iştahın artmasına ve sonuçta 6 ı 2 ay boyunca devam eden kilo artışına neden olur. Nikotinin Santral Etkileri Sigara içilmesi sonrası meydana gelen psikostimülan etki, vü cuda alınan nikotine bağlı olarak ortaya çıkar. Sigaranın yarattığı ben er etkiler, nikotin sakızı veya diğer yollardan alınan nikotin ile de el de edilir. Aksine, nikotini hemen tamamen uzaklaştırılmış sigara, ba ğımlıları tarafından fazla itibar görmez. Bu, nikotini uzaklaştırılmış sigaranın psikostimülan etkilerinin de azalmasının bir sonucudur. Nikotinirı pozitif pekiştirici (veya keyif verici) etkisi, beyinde ventral tegmental areayı uyararak mezolimbik dopaminerjik nöronla rın ni kotinik reseptörlerinin aktivasyonuna ve sonuçta dopamin salıve rilmesini arttırmasına bağlıdır. Bellekle ilgili fonksiyonlarda artma, iştah ve irritabilitede azalma, tremor, sigara ile vücuda alınan ufak miktarlardaki nikotinin neden olduğu diğer etkilerdir. Nikotin, gerek mide üzerine olan etkileri sonucu ve gerekse bulbusıa chemoreceptor trigger zoneu stimüle ederek bulantı ve kus maya neden olur. Arka hipofızden vazopressin ve ön hipolizden ;CTI r salgılanması nikotin tarafından arttırılır. İnsülin ve korıizol salgılanması üzerine de benzer yönde etkilere sahiptir. Beyin sapı ve omurilikıcki ağrı ile ilgili nöronal yolakların stimüle edilmesi ve kıs men de sinir uçlarından opiod peptidlerin salıverilmesindeki amşin bir sonucu olarak nikotin, az da olsa analjezik etkinliğe sahiptir. Nikotinin sanıral etkilerinden sorumlu olan beyin bölgeleri ve nöronal yollar. Santral sinir sisteminde nikoıinik reseptorler sıriaıum, nucleus accumbens, ventral tegmental area ve korteksin değişik bölgelerinde yoğun bir şekilde bulunurlar. Venıral ıegmental areadan nucleus accumbense kadar uzanan mesolimbik dopaminerjik yolak. nikotinin stimülan ve pozitifpekiştirici etkilerinden sorumludur (Feldman, Meyer and Quenzer, J 997).

RESEPTÖR DESENSiTiZASYONU VE NiKOTiN TOLERANSı

Agonist bir maddenin reseptörünü uzun süreli etkilemesi sonu cu gelişen reseptör desensitizasyonu, agonistreseptör etkileşmesi ile meydana gelen yanıtın azalmasına neden olan bir olaydır. Yapılan ça lışmalar nikotinik reseptörlerinin birbirlerine dönüşebilen dört farklı konformasyonda bulunabileceğini ortaya koymuştur 1. İstirahat du rumu (resting) Agonist tarafından etkilenmenin söz konusu olmadığı bu durumda reseptör kanalı kapalıdır, 2. Aktif durum Agonistin bağ lanması reseptörü aktif duruma çevirir ve kanal açılır, 3. Desensitizasyon ara durumu (intermadiate state) Reseptör aktivasyonu sonrası 1 snden daha kısa bir süre içinde meydana gelen durum ve 4. Dcscnsiıizasyon durumu Uzun süre içinde gelişen (sani yelerden dakikalara kadar uzayabilir) durum. Hızlı gelişen dcscnsitizasyorı ara durumunda reseptör kanalının iyon geçirgenliği. aktif duruma göre yaklaşık 250 kez daha azdır. Yavaş gelişen dcscnsitizasyorı durumunda ise reseptör kanalı tamamen kapalıdır. gonistreseptör etkileşmesi sonucu hücre içinde aktivasyonları artan cMPye bağımlı protein kinaz, protein kinaz C, tyrosine kinaz gibi enzimleriri neden olduğu reseptör fosforilasyonunun desensitizasyon olayını hızlandırdığı gösterilmiştir. Diğer taraftan agonist maddeler dcsensitizasyorıun her iki formunda bulunan nikotinik reseptörlere da ha yüksek afinite ile bağlanırlar. Genellikle yukarıda sözü edilen reseptör desensitizasyonu so nucu (farmakodinamik veya hücresel), fakat kısmen de enzim indüksi yonu sonucu (farmakokinetik), nikotinin etkilerinin bir kısmına karşı zamanla tolerans gelişebilir. Uzun süreli sigara kullananlarda nikotinin kardiyevasküler etkilerinin, kullanmayanlara göre daha az görülmesi bu tolerans olayı ile açıklanır. Ancak, toleransın "kısmi" nitelikte ol ması nedeni ile nikotine bağlı etkilerin tamamen ortadan kalkması söz konusu değildir. Diğer taraftan, yapılan çalışmalar uyku sonrası sabah içilen ilk sigaranın psikostimülan etkisinin, gün içinde içilen sigaralardan daha fazla olduğunu ortaya koymuştur. Söz konusu bu durum, ilaca karşı gelişen akut farmakodinamik (veya hücresel) toleransla veveya, ilk sigara öncesi kandaki nikotin miktarının minimum düzeylerde olması ve bunun sigara içilmesi sonrası yükselmesi ile açıklanabilir.

NIKOTiN BAGIMLlLlGI VE YOKSUNLUK SENDROMU

Yukarıda belirtildiği gibi sigara veya tütünün en önemli psikoaktif maddesi nikotindir. Nikotinin uzun süre sigara veya diğer şekillerde alınması yalnızca psişik değil, fakat aynı zamanda fıziksel buğımlıhğa da yol açar. Ancak şurası belirtilmelidir ki nikotin, morfin, kokain ve amfetamin gibi güçlü bağımlılık yapan ilaçlarla karşılaştı rı ldığında keyif verici etkinliği (pekiştirici etkinlik) daha zayıf olan bir maddedir. Nikotin çok toksik bir madde olmakla birlikte, akut olarak fazla sigara içme, ölümle sonuçlanan intoksikasyona neden olmaz. Bu özellik, sigara (veya nikotin) bağımlılığını, esrar morfin, kokain gibi diğer bağımlılık türlerinden ayıran en önemli farklardan bir tanesidir. Aynca, diğer bağımlılık türleri ile karşılaştırıldığında, nikotin bağım lılannın çevreye verdikleri sosyal zarar daha düşük düzeydedir. Bu nunla birlikte, sigara dumanı içindeki nikotin ve diğer yanma ürünleri nin, gerek bağımlılarda ve gerekse çevresindekilerde kronik toksik et ki lere neden olduğu unutulmamalıdır. Her sigara içen mutlaka nikotin bağımlısı değildir. En az bir ay süre ile sigara içilmesi ve Tablo 2de sıralanan belirtilerden en az bir veya birkaçına sahip olunması kişide nikotin bağımlılığının varlığını işaret eder Günde 2025in üzerinde sigara içilmesi. Nikotin oranı yüksek sigaraların tercih edilmesi. Sabah uykudan kalkıldığında mümkün olan en kısa süre içinde (kahvaltı öncesi veya sonrası) sigara içme gereksinimi duyulması. Gece uykudan uyanıldığında sigara içme isteği duyulması. Öğlene kadar olan zaman dilimi içinde daha fazla sigara içilmesi. Sigara içilmeyen alanlardan mümkün olduğu kadar kaçınılması. Sigaranın bırakılması konusundaki tavsiyelere şiddetle karşı çıkılması ve alınan bü tün önlemlere rağmen içilen sigara miktarının azaltılmaması. Kişinin kendisinde var olan ve bırakmadığı taktirde hastalık belirtilerinin artacağını bildiği halde, doktorunun bütün tavsiyelerine karşın sigara içmeye devam etmesi. Sigarayı bırakma girişimleri esnasında yoksunluk belirtilerinin ortaya çıkması. Yukarıda belirtildiği gibi nikotinin stimülan ve keyif verici et kileri, dolayısı ile sigara kullanılması sonrası bağımlılık gelişmesi ola yında, beyinde özellikle mezolimbik ve mezokortikal bölgelerde dopaminerjik sinir uçlarından dopamin salıverilmesinin nikotin tara fından artırılmasının roloynadığı gösterilmiştir. Deney hayvanlarında yapılan bir çalışmada, nikotine bağımlılık geliştirilmiş ve böylece kendi kendine nikotin alması sağlanan deneklerin (selfadminister), aldıkları nikotin miktarlarının 01 tipindeki dopamin reseptörlerini bloke eden SCH23390 tarafından anlamlı ve doza bağlı bir şekilde a zaltıldığı gösterilmiştir. 02 tipindeki dopamin reseptörlerini bloke eden antagonistlerin ise etkisi ise daha düşük bulunmuştur. Dopaminerjik sistem yanında, endojen opioid maddelerin salıverilme sindeki artışın da bağımlılık gelişmesine katkıda bulunabileceği düşü nülmektedir. Bağımlılarda sigara kullanımının bırakılması sonucu ortaya çıkan başlıca yoksunluk belirtileri* irritabilite Sabırsızlık veya tahammülsüzlük Anksiyete, dislorik veya depressil tablo Konsantrasyon güçlüğü Kalp atım sayısında azalma EEGde yavaşlama Unutkanlık Uyku bozukluğu Gastrointestinal bozukluklar iştah artması ve kilo alma • Yoksunluk sendromu belirtileri, son sigaranın içilmesinden sonra 24 saat içinde başlar ve günlerce devam eder.

NiKOTiNiNiN KliNiK KULLANIMI

Nikotin Replasman Tedavisi Günümüzde nikotinin en önemli kullanım alanı, sigarayı bı rakmak isteyenlere yardım etmek amacı ile uygulanan "nikotirı replasman" tedavisidir. Bu tedavinin amacı, sigaranın bırakılması son rası ortaya çıkan ve Tablo 3 de özetlenen nikotin kesilme sendromu belirtilerini hafifletmek ve reseptör desensitizasyonu sonucu sigaranın keyif verici etkisini azaltmaktır. Replasman tedavisi amacı ile kulla nılan başlıca nikotin preparatları şunlardır. Nikotin Çiğneme Sakızı Nikotinin iyon değiştirici reçineye (polacrilex) tutturulması ile hazırlanan bu sakızlar 2 veya 4 mg nikotin içerirler. Sakızlar ağızda 1215 kez, acımsı biber tadı hissedilineeye kadar çiğnendikten sonra diş ve damak arasında yerleştirilmek suretiyle kullanılır. Çiğneme ve dişdamak arasında yerleştirme işlemi biber tadı kayboluncaya kadar tekrarlanır. Sakızın bu şekilde kullanılması, nikotinin ağız mukozasin dan maksimum düzeyde absorbe olmasına olanak verir. Her ne kadar sakızin kullanım dozunun hekim tarafından önerilmesi gerekirse de, bir günde 4 mglık sakızlardan 20, 2 mglık sakızlardan ise 30 taneden fazla kullanılmamalıdır. 2 veya 4 mglık sakızların çiğnenmesi sonrası elde edilen plazma nikotin konsantrasyonu, sırası ile 11.8 ugL ve 23.2 ugL kadardır. Bu plazma düzeyleri, sigara içilmesi sonrası elde edilen en düşük nikotin düzeylerine yakındır. Yapılan çalışmalar nikotin sakızının, sigarayı bırakmak isteyen kişilerde ortaya çıkan bazı yoksunluk belirtilerini azaltırken (kızgınlık, anksiyete, sabırsızlık gibi), diğer bazılarını etkilemediği (uykusuzluk, fiziksel semptomlar gibi) veya az derecede etkilediğini (konsantrasyon zorluğu, huzursuzluk gibi) göstermektedir. Bu durum nikotin sakızı ile elde edilen plazma konsantrasyonun Şekil i de gösterildiği gibi, siga raya göre daha yavaş yükselmesi ve daha düşük düzeylerde pik yap ması ile açıklanabilir. Diğer taraftan sigara içinde bulunması olası olan nikotin dışındaki diğer bazı psikoaktif maddelerin veya sigara içilmesi ve duman inhalasyonunun yarattığı psikolojik etkilerin, nikotin sakızı nın terapotik etkinliğinin sınırlı olmasında rolü olabilir. Ancak, şurası vurgulanmalıdır ki, yoksunluk sendromu belirtilerinin önlenmesinde nikotin sakızının etkinliğinin, konu ile ilgili uzmanların telkin ve gö zetiminde yapılması sonrası arttığı gözlenmiştir. Ağızda hassasiyetin artması (olguların % 37sinde), bazı gastrointestinal yan etkiler (% 10unda) nikotin sakızı kullanılması sonrası ortaya çıkabilen istenmeyen etkilerdir. Nikotin sakızı ile kar şılaşılabilecek en önemli sorun, bu sakıza karşı bağımlılık gelişmesi dir. Yapılan çalışmalar, sigara yoksunluk belirtilerinin önlenmesi ama cı ile nikotin sakızı kullanan sigara bağımlılarının yaklaşık % 1725 kadarında sakıza karşı bağımlılık geliştiğini ortaya koymaktadır. Transdermal Nikotin Sistemi Cilt üzerine yapıştırmak suretiyle uygulanan ve yağda çözün rncsi yüksek olan nikotin solüsyonunun emdirildiği çok katlı flaster benzeri özel farmasötik şekillerdir. İki veya 3 farklı dozlarda nikotin içeren bu preparatlar, uygulandıkları süre boyunca (1624 saat) ciltten ııikotin absorbsiyonuna olanak verirler. 5 mg veya 22 mg nikoıin içe ren (lastcrlcrin cilde uygulanması sonrası elde edilın ortulnmu plazma konsantrasyonu, sırası ile

9.4 ugL veya 17 ugL kadardır. Bu plazma konsantrasyonları, yukarıda belirtildiği gibi nikotin sakızı ile elde edi len değerlerden biraz daha düşüktür. Bununla birlikte transdermal terapötik sistemin nikotin sakızına avantajı, uygulandığı 1624 saat boyunca kandaki nikotin konsantrasyonunu belirli bir seviyede tutma sıdır. Aksine nikotin sakızında, kandaki nikotin konsantrasyonunu, sakızın çiğnenme sıklığına bağlı olarak değişiklik gösterir. Nazal Nikotin Spreyi Yoksunluk sendromu belirtilerinin önlenmesi amacı İle gelişti rilen, nikotin sakızı ve transdermal terapötik sisteme göre daha yeni olan bir uygulama şeklidir. Buruna tatbik edilmek suretiyle kullanılan bu preparatlar, her bir sprey sıkılması sonrası 0.5 mg rıikotin içeren 50 ul sıvı açığa çıkarır. Nikotin nazal spreyinin maksimum dozu saatte 5 mg veya günde 40 mg dır. Belirtilen dozlarda uygulandığında, sigara kullanan bir bağımlının kan nikotin konsantrasyonunun % SOsi kadar kan nikotin düzeyi oluşturabilir. Plasebo kontrollü 227 olgu içeren bir çalışmada, nikotin spreyi kullanılması sonrası yoksunluk sendromu belirtilerinin önemli ölçüde ortadan kalktığı veya azaldığı gözlenmiş tir. Her ne kadar bu bulgu, sprey şeklinde nikotin uygulamasının ya rarlılığını işaret eder nitelikte ise de, konu ile ilgili daha geniş çalış maların yapılması gereği vardır. Nikotin inhalan Nikotin nazal spreyinden sonra geliştirilen diğer bir nikotin tatbik şeklidir. Bu, her bir üflerne ile 0.016 mg nikotin veren ve yakla şık 300 üfleme kapasiteli bir inhalasyon sistemidir. Tavsiye edilen günlük inhalasyon miktarı günde 210 kadardır. Oluşturduğu plazma nikotin konsantrasyonu, sigara kullanılması sonrası elde edilen değerin yaklaşık % 38i kadardır. Nikotinin Replasman Tedavisi Dışındaki Terapotik Potansiyeli Nikotin, replasrnan tedavisi dışında diğer bazı hastalıklarda da ıcrapoıik poıansiyelc sahip bir maddedir. Bellek ve öğrenme ile ilgili fonksiyonların nikotin tarafından olumlu yönde etkilenmesi, nikotin ve nikotinik reseptörleri aktive eden benzer maddelerin Alzheimer hasta lığında denenmesine neden olmuştur. Özellikle nikotinik reseptör kay bının çok fazla olmadığı hastalığın başlangıç dönemlerinde bu tür uy gulamanın başarılı olabileceği görülmüştür. Gerek nikotinin dopaminerjik sinir uçlarından dopamin salıverilmesini arttırması. ve gerekse epidemiyolojik incelemeler sonrası Parkinson hastalığı insidansının, sigara içenlerde içmeyenıere göre % 50 oranında düşük olduğunun gösterilmesi, nikotin ve analoglarının Parkinson hastalığın da terapotik değere sahip olabileceğini düşündürmektedir. Diğer ta raftan, ülseratif kolit, şizofreni, dikkat eksikliği bozukluğu, Tourette sendromu, analjezi, nikotin ve benzeri nikotinik agonistlerin terapotik potansiyellerinin araştırıldığı diğer alanlardır.

NiKOTiNiN FÖTÜS ÜZERiNE ETKiLERi VE AKUT NiKOTiN ZEHiRLENMESi

Nikotinin Fötüs Üzerine Etkileri Sigara, gerek hamilelerde ve gerekse sigara dumanına maruz kalmış gelişmekte olan çocuklarda istenmeyen etkilere neden olan bir alışkanlıktır. Sigaraya bağlı etkilerden genelolarak nikotin ve yanma ürünü olarak ortaya çıkan karbon monoksid sorumludur. Karbon monoksid, hipoksiye neden olarak fötüse sunulan oksijen miktarını azaltır. Nikotin ise, uterus arterlerinde vazokonstriksiyona neden ola rak oksijen ve diğer besleyici maddelerin plasentadan fötüse taşın ma sını kısıtlar. Diğer taraftan nikotin, plasentayı kolay aşabilen bir mole külolduğu için, kardiyovasküler ve santral etkilerini fötüs üzerinde de oluşturur. Sigaranın yanma ürünlerinden olan kadmiyum ve toluenin de, fötüsde büyümeyi yavaşlatıcı etkilerinin olduğu gösterilmiştir. Amerika Ulusal Kanser Enstitüsünün 1999 yılında yaptığı bir çalışmada, hamilelik esnasında sigara içilmesine bağlı olarak yılda 4.800 doğum sonrası ani ölüm (sudden infant death), 61.000 düşük ağırlıklı doğum ve 16.000 doğum sonrası yoğun bakım gereksinimi rapor edilmiştir. Sigara kullanan kadınların, alkol, marihuana ve diğer bağımlılık yapan maddeleri kullanan kadınlara göre, hamilelik esna sında sigarayı bırakma oranları daha yüksektir. Bununla birlikte. özel likle sosyoekonomik düzeyi düşük toplumlarda, hamilelerdeki sigara içme oranı, diğerlerine göre % 50 daha yüksektir. Hamilelik esnasında sigara kullanılmasının neden olduğu başlıca etkiler aşağıda sıralan mıştır. Ancak unutulmamalıdır ki, sigara içmeyen, fakat sigara duma nına maruz kalan hamilelerde veya çocuklarda da söz konusu bu etki lerin görülme oranı oldukça yüksektir. Hamilelik esnasında sigara kullanılması, düşük doğum ağırlığı bakımdan en önemli risk faktörlerinden bir tanesidir. İçilen sigara ile düşük doğuııı ağulıgı arasında direkt bir ilişkinin olduğu, sigara kulla nan kadınların çocuklarının, kullanmayanlara göre ı 50250 gr arasında daha düşük doğdukları saptanmıştır. Sigara kullanılması sadece do ğum ağırlığını değil, fakat aynı zamanda boy ve kafa çevresi uzunluk ları üzerine de olumsuz etki yaptığı gösterilmiştir. Fötal dönemde sigaraya maruz kalma gelişme bozukluğu dı şında, öğrenme fonksiyonları üzerine de olumsuz etkilere neden olur. Laboratuar hayvanlarında yapılan çalışmalar, büyüme üzerine yavaş latıcı etki gösteren dozlardan daha ufak miktarlardaki nikotinin santral sinir sistemi ile ilgili etkiler gösterebileceğini ortaya koymuştur. lIa milelik esnasında anne sıçanların nikotine maruz bırakılmasının, yavru hayvanlarda lokomotor aktivitede artmaya, nikotinik reseptör sayısın daki artma sonucu hiperaktiviteye, dopamin ve serotonin tumoverinde azalmaya ve hippokampusun morfolojik yapısında değişikliklere yol açtığı gösterilmiştir. Her ne kadar, konu ile ilgili olarak insanlarda ya pılan çalışmaların sonuçları arasında çelişkiler söz konusu ise de, ha milelik esnasında sigara kullanılmasının, fötüsün öğrenme ve davra nışsal fonksiyonlarını değiştirebileceği düşüncesi ağır basmaktadır. Diğer taraftan, konuşma güçlüğü veya geç konuşma, okuma güçlüğü, kognitif skorlamada düşük not alma, aktivite artışı, dikkatsizlik gibi davranış bozuklukları, fötal dönemde sigaraya maruz kalan çocuklarda gösterilmiş olan diğer olumsuz etkilerden bazılarıdır. Akut Nikotin Zehirlenmesi İnsanlarda nikotinin öldürücü dozu çok kesin olmanıakla bir likte, 00 mg kadarı ölüme neden olabilir. Nikotin solüsyonunun toksisitesinin fazlalığı, nikotinin kısa sürede absorbe edilip, zehirlerı menirı birkaç dakika içinde ortaya çıkarak ölümle sonuçlanmasından ileri gelir. Akut nikotin zehirlenmesi genellikle uzun süreli nemli tütün yapraklarına maruz kalındığında veya insektisid olarak nikotin kulla nıldığında söz konusudur. Aşırı miktarda nikotin sakızının çiğnerımesi de nikotin zehirlenmesine neden olabilir. Akut zehirlenmenin başlangıcında gastrointestinal sistemle ilgili belirtiler (karın ağrısı, bulantı, kusma, diyare gibi), ciltte soluk luk, tremorlar, baş dönmesi, halsizlik, mental konfüzyorı görülür. Bu belirtileri solunum güçlüğü ve kan basıncı düşmesi takip eder. Konvülsiyonların ardından solunum felci ile ölüm meydana gelir. Ze hirlenme oral yoldan meydana gelmişse, kısa süre içinde hastanın kusturulması, mide yıkaması gibi absorbsiyonu önleyici yaklaşımlar uygulanır. Gelişebilecek solunum felcine karşı, hastanın mekanik so lunum sistemi bulunduran bir üniteye nakli gerekebilir.