Kolorektal Karsinom

Kalın barsak kanserlerinin büyük bir çoğunluğunu (%98) adenokarsinomlar oluştururlar. Kolorektal karsinomlar, hemen hemen her zaman adenomatöz bir polip zemininden çıktığından, tıp biliminin önemli mücadelelerinden birinin merkezindedir. Birleşik Devletler' de tahmini olarak her yıl 134.000 yeni tanısı konan ve yaklaşık 55.000 ölüme sebep olan bu hastalık kanser ile ilişkili ölümlerin yaklaşık %15'inden sorumludur.

Epidemiyoloji

Kolorektal karsinornların insidansı 60-70 yaşlarında en yüksek düzeyine ulaşır. Hastaların %20'sinden daha azı 50 yaşın altındadır. Adenomlar, bu tümörlerin büyük bir kısmının öncülü olarak görülmektedir. Özelliksiz düzgün kolon mukozasından de nova olarak kaynaklanan kolorektal karsinornun sıklığının, tam olarak bilinmemekle birlikte, düşük olduğu düşünülmektedir. Erkeklerde kadınlara oranla %20 daha sık görülmektedir.

Kolorektal karsinom gelişiminde hem genetik hem de çevresel faktörlerin rolü vardır. Genç bir bireyde kolorektal kanser görüldüğünde zeminde ülseratif kolit ya da polipozis sendromlarından birinin varlığından şüphelenilmelidir. Buna ek olarak, herediter non polipozis kolorektal kanser sendromu (HNPCC, ya da diğer adıyla Lynch sendromu) olan kişilerde DNA mismatch tamir genlerinde germ-line mutasyon vardır ve bu kişilerde kolorektal kanser gelişimi riski yüksektir. (HNPCC hastalarında kolanji-okarsinom gibi başkâtip tümörlerin gelişme riski de artmıştır.) Kolorektal karsinomlar, Birleşik Devletler ve Kanada, Avustralya, Yeni Zelanda, Danimarka, İsveç ve diğer gelişmiş ülkelerde en yüksek görülme oranları ile tüm dünyada yaygın olarak rastlanan tümörlerdir. Hindistan, Güney Amerika ve Afrika'da ise 30 kez daha düşük bir insidense sahiptir.

Japonya'da daha önceleri düşük olan rastlanma oram, günümüzde İngiltere'deki gibi orta seviyelere yükselmiştir. Bu çarpıcı coğrafi insidansı farklarından çevresel faktörler, özellikle de diyet alışkanlıkları sorumlu tutulmaktadır. Diyetle ilgili en çok üzerinde durulan faktörler şunlardır: (1) emilemeyen bitkiselliklerden fakir içerik, (2) buna karşılık, zengin bir işlenmiş karbonhidrat içeriği, (3) yüksek yağ miktarı (ette olduğu gibi), (4) A,C ve E vitaminleri gibi koruyucu mikro besinlerin az tüketimi. Düşük lif içeriğinin, dışkı hacminin az olmasına, dış-kının barsakta kalma süresinin uzamasına ve barsaktaki bakteriyel floranın değişim geçirmesine yol açtığı öne sürülmektedir. Bakteriler tarafından parçalanan karbonhidratların, potansiyel olarak toksik olan oksidatif yan ürünleri, dışkı içerisinde yüksek konsantrasyonlarda bulunur. ve kolonik mukoza daha uzun süreyle bunlara maruz kalır. Ayrıca, yüksek yağ tüketimi karaciğer tarafından kolesterol ve safra asitleri üretimini artırır. Bunlar, intestinal bakteriler tarafından potansiyel karsinojen maddelere dönüştürülebilirler, Rafine diyetler A, C ve E vitaminlerinden fakirdir. Bu vitaminlerin oksijen radikallerini yok edici etkileri vardır. Bu merak uyandırıcı senaryoların doğruluğu henüz tam olarak kanıtlanamamıştır.

Son yıllarda yapılan çeşitli epidemiyolojik çalışmalarda, aspirin ve diğer NSAİD ların kolon kanserine karşı koruyucu etkisi olduğu yönünde sonuçlar alınmıştır. Hemşirelerin Sağlık Çalışması'nda. 10 yıl ya da daha uzun süreyle günde 4-6 adet aspirin tableti alan kadınlarda kolon kanseri insidansının düşük olduğu gösterilmiştir. Bu etkinin siklooksijenaz-2 (COX-2) inhibisyonu yolu ile gerçekleştiği düşünülmektedir. Bu enzimin ekpresyonu kolorektal karsinomların %90'ında, adenomların %40-90'ında yüksektir. COX-2'nin karsinogenez gelişiminde nasıl bir rol oynadığı henüz tam olarak açıklık kazanmamıştır. Olası mekanizmalardan bazılarıma prostaglandin-E2 (PGE 2 ) üzerinden gerçekleştiği tahmin edilmektedir. PGE 2 epitel hücre proliferasyonunu artırır, apoptozu inhibe eder ve vasküler endotelyal büyüme faktörü üretimini artırarak anjiogenezi hızlandırır. Adenomatöz lezyonlardan karsinom gelişimi şu gözlemler sonucunda dökümante edilmiştir:

• Adenom prevalansıma yüksek olduğu toplumlarda kolorektal karsinoma da yaygın olarak rastlanmaktadır.

• Kolorektal adenomların dağılımı, az çok kolorektal karsinom dağılımı ile benzerdir.

• Adenomatöz poliplerin en sık rastlandığı yaşlar ile kolorektal kanserin en sık rastlandığı yaşlar birbiri ardına gelen dönemlerdir.

• İnvaziv karsinom, erken bir dönemde yakalandığında sıklıkla çevresinde adenomatöz alanlar mevcuttur.

• Kanser riski, mevcut olan adenomların sayısı ile yakından ilişkilidir. Bundan dolayı, ailesel polipozis sendromlu hastalarda kanser olasılığı kesinlik kazanmaktadır.

• Hastaları, adenom gelişimi açısından izleme altına almaya ve saptanan adenomları eksize etmeye yönelik programlar sayesinde kolorektal karsinom insidansını düşürmek mümkündür. Kolorektal Karsinogenez. Kolorektal karsinogenez konusunda yapılan çalışmalar, kanser gelişiminin temel mekanizmaları konusunda birçok önemli noktanın kavranmasını sağlamıştır. Bu temel noktaların çoğundan Bölüm 6' da bahsedilmektedir. Burada ise özellikle kolon karsinogenezine spesifik olan noktalar anlatılacaktır.

Günümüzde artık, kolon karsinogenezinde patogenetik olarak birbirinden farklı iki ayrı yol olduğu bilinmektedir: APC/[3-patenin yolu (ya da adenom-karsinom sekansı) ve mismatch tamir (ya da mikrosatellit instabilite) yolu. Her iki yolda da birden fazla sayıda mutasyonun aşamalı olarak birikimi söz konusudur. Bununla birlikte, bu mutasyonların gerçekleştiği genler ve mutasyonların birikim mekanizmaları farklıdır.

Adenom-karsinom sekansı olarak da adlandırılan birinci yol, APC/[3-patenin yolu ya da kromozom instabilitesi yolu, bir seri onkogende ve tümör baskılayıcı gende mutasyonların aşamalı olarak gerçekleşmesine ve birikimine neden olan bir kromozomsal denge izlik ile karakterizedir. Bu yolla meydana gelen kolon kanserinin moleküler gelişimi morfolojik olarak da tanımlanabilen aşamalar ile gerçekleşir. Önce, kolonda lokalize bir epitel proliferasyonu meydana gelir. Bu aşamadan sonra, küçük adenomlar oluşur ve bunlar progresif olarak genişlerler. Bir yandan da daha displastik hale gelerek sonunda invaziv kansere dönüşürler. Adenom-karsinorn sekansı olarak adlandınlan bu olay sporadik kolon tümörlerinin %80'ini oluşturmaktadır. Gerçekleşen olayların genetik karşılığı şu şekilde özetlenebilir:

• APC tümör baskılayıcı gen in kaybı. Bunun adenom oluşumunda en erken olayolduğu düşünülmektedir. Hatırlanacağı gibi, FAP ve Gardner sendromlarında APC geninde germ hücresi düzeyinde meydana gelen mutasyonlar kansere kadar ilerleyen yüzlerce adenoma sebep olmaktadır. Adenomların meydana gelebilmesi için APC geninin her iki kopyası da kaybedilmelidir. Bölüm 6'da bahsedildiği gibi, APC proteininin fonksiyonları ~-patenin ile yakından ilişkilidir. Normal APC -patenin yıkımını sağlarken, APC'nin fonksiyon kaybı durumunda biriken -patenin nükleusta yer değiştirerek MYC ve siklin DI gibi çeşitli genlerde transkripsiyonu aktive eder ve hücre proliferasyonundu hızlandırır. Sporadik kolon kanserlerinin %60-80'inde APC mutasyonları mevcuttur.

• K-RAS mutasyonu. K-RAS geni, aktif guanozin trifosfata bağlı hali ile inaktif guanozin difosfata bağlı hali arasında gidip gelen bir sinyal iletim molekülünü kodlar. Bölüm 6' da bahsedildiği üzere, mutasyona uğramış RAS aktif halde sabit kalır ve mitotik sinyalleri iletmeye devam eder, apoptozu engeller. K-RAS mutasyonu, 1 cm. küçük adenomların %10'undan azında görülürken, 1 cm' den büyük adenomların ve karsinomların %50'sinde mevcuttur.

• 18q21 delesyonu. 18q21' de lokalize olan ve kanser baskılayıcı bir gen olduğu farz edilen bir genin kaybı kolon kanserlerinin %60-70' inde saptanmıştır. Bu kromozom bölgesinde üç genin varlığı bilinmektedir.

Bunlar, DCC (deleted in colon carcinoma), SMAD2 ve SMAD4'tür. SMAD genlerinin kolon karsinogenezi ile en yakından ilişkili olanlar olduğu düşünülmektedir. Bunlar transforming growth faktör (TGF-) sinyal yolunun komponentlerini kodlarlar. TGF- sinyal yolu normalde hücre siklusunu inhibe eder. Bu nedenle, bu genlerin kaybı kontrolsüz hücre büyümesini mümkün kılar.

• p53 kaybı. Bu tümör baskılayıcı genin kaybına kolon kanserlerinin %70-80'inde rastlanmaktadır. Bu kayıp adenomlarda seyrek görüldüğünden p53 mutasyonlarının kolorektal karsinogenezde geç bir olayolduğu düşünülmektedir. p53'ün hücre siklusunun düzenleri-meşindeki önemli rolü Bölüm 6'da anlatılmaktadır. Bu değişikliklere ek olarak, kolorektal karsinom gelişiminde adenom-karsinom yolunda tümör baskılayıcı genlerin metilasyon derecesinde alterasyonlar meydana gelmektedir. Genetik lezyonların varlığı ile karakterize ikinci yol

DNA mismatch tamir genleri ile ilişkilidir. Sporadik vakaların %1ü-15'inde saptanmıştır. APC/-patenin şemasındaki gibi mutasyonların birikimi söz konusudur. Fakat bu mutasyonların gerçekleştiği genler farklıdır. Herhangi bir öncül lezyon saptanamayabilir ya da sebil serrated adenomdan tümör gelişimi görülebilir. Bu yolla gelişen kolorektal kanserlerde en olası ve en önemli başlangıç noktası, DNA mismatch tamir genlerinin inaktivasyonu sonucu DNA tamirinde meydana gelen aksaklıklardır. Beş DNA mismatch tamir geninden (MSH2, MSH6, MLH1, PMS ve PMS2) birindeki kalıtsal mutasyonlar herediter non polipozis kolon karsinomu (HNPCC) ile sonuçlanır. Bu genlerden MLH ve MSH2, HNPCC zemininde gelişen kolon karsinomları ve sporadik kolon karsinomdan ile en sık ilişkili bulunan genlerdir. DNA mismatch tamir genlerinin kaybı sonucu, mikrosatellit adı verilen tekrarlayan kısa DNA dizileri DNA replikasyonu sırasında dengesiz hale gelirler ve bu durum tekrarlayan dizilerde yaygın alterasyonlar ile sonuçlanır. Sonuçta ortaya çıkan mikrosatellit dengesizliği (MSB) hatalı DNA mismatch tamirinin moleküler işaretidir. Bu nedenle, kolorektal karsinoma giden bu yol MSB yolu olarak adlandırılmıştır.

DNA tamir defekti sonucu olarak multipl mutasyonlar ortaya çıktığından, defekt muta tor fenotipin gelişimine yol açar. Mikrosatellit dizilerinin çoğu genlerin kodlama yapmayan bölgeleri üzerindedir. Bununla birlikte, bazı mikrosatellit dizileri, hücre büyümesinin regülâsyonu ile ilişkili genlerin kodlama yapan bölgelerde yani promoter bölgelerde yer alırlar. Bu genler arasında tip II TGF-f3 reseptörü ve BAX‘ da vardır. TGF-f3 sinyalizasyonu kolon epitel hücrelerinde büyümeyi engeller, BAX geni ise apoptozu neden olur.

Mismatch tamir kaybı, bu genlerde ve diğer büyüme regülâsyonu yapan genlerde mutasyonların birikmesine ve kolorektal karsinomların ortaya çıkmasına yol açar. Her ne kadar mismatch tamir aksaklıklarından doğan doğan tümörleri tiplere ayıracak bir adenom-karsinom akansı tanımlanmamışsa da, sağ kolonda görülen prekanseröz olabilecek bazı neoplastik poliplerde rnikrosatellit dengesizliği saptanmıştır. Mismatch tamir yolundan kaynaklanan tümörler, proksimal kolon lokalizasyonu, müsinöz histoloji ve lenfosit infiltrasyonu varlığı gibi bazı belirli morfolojik özellikler taşımaktadırlar. Bu tümörler genel olarak, aynı evredeki APClf3-patenin yolundan kaynaklanan tümörlerden daha iyi bir prognoza sahiptirler.

Adenom-karsinom sekansında ve mismatch tamir yolundaki moleküler değişikliklerin incelenmesinde birkaç önemli noktadan bahsetmek gerek. Sözü edilen değişikliklerin hiçbiri her vakada mutlaka gerçekleşmez. Örneğin; APC, FAP poliplerinde mutlaka vardır, ancak sporadik kolorektal kanser ile ilişkili displastik poliplerdeki varlığı oldukça dağişkendir. Hatta herediter kolon kanseri gelişimindeki bu iki farklı yolda görülen gen aliterasyonlarının sekansı sporadik tümörlerdeki gibi olmayabilir. Multipl mutasyonların gelişim sırasından çok bu mutasyonların birikimlerinin daha önemli olduğu düşünülmektedir.

Morfoloji

Kolorektal karsinomların %25'i çekim ve çıkan kolonda, yine yaklaşık %25'i rektumda ve distal sigmoide yerle-şim göstermektedir. Diğer %25 ise inen kolon ve proksimal sigmoide lokalizedir. Geri kalan çeşitli bölgelerde dağılmaktadır. Bu nedenle kanserlerin önemli bir bölümü rektal tuşe ya da proktosigmoidoskopik incelemede saptanamamaktadır. Karsinomlar çoğunlukla tek başına oluşur ve sıklıkla kaynaklandıkları adenomatöz lezyonu yok ederler. Birden fazla karsinom mevcut ise, bunlar genelde kolonun değişik bölgelerinde birbirlerinden uzak yerleşim gösterirler. Bütün kolorektal karsinomlar in site lezyonlardan gelişmelerine rağmen, değişik morfolojik yapı-lara sahiptirler. Proksimal kolon yerleşimli tümörler polipoid, mantarımsı kitleler olarak büyümeye eğilimlidirler. Bu kitleler çek umun ya da çıkan kolonun bir tarafında duvar boyunca gelişirler (Şekil 15--41). Obstrüksiyon ender olarak görülür. Distal kolondaki karsinomlar saptandıklarında, duvarı çevreleyen aniler lezyonlardır ve barsağı halka şeklinde çevreleyerek lümende daralmaya neden olurlar.

Bu halkasal yapının sınırları çıkıntılıdır. Kolorektal neoplazinin her iki formu da zaman içerisinde (yıllar içerisinde) direkt olarak barsak duvarını geçer ve serozal yüzeyde sert kitleler şeklinde kendini gösterir. Makroskopik görünümden bağımsız olarak, tüm kolon karsinomları mikroskobik olarak benzer yapıdadırlar. iyi diferansiyelden indiferansiye olanlara kadar tüm kolon karsinomları gerçekte ana plastik kitlelerdir. Birçok tümör müsün üretir ve üretilen misin glandların lümenlerine ya da barsak duvarının interstisyumuna salgılanır. Bu sekresyonlar barsak duvarını boydan boya geçebildiği için kanserin ilerlemesini hızlandırarak prognoza kötüleştirir. Anal bölgedeki kanserler ise, genelde skuamöz epitel hücresi kaynaklıdırlar.

Klinik Özellikler

Kolorektal kanserler yıllarca asemptomatik kalabilirler. Sinsi bir şekilde gelişen semptomlar, tamcın konmasından önce, genellikle aylarca, hatta bazen yıllarca mevcuttur. çekim ve sağ kolondaki kanserler genelde halsizlik, yorgunluk ve demir eksikliği anemisi ile kendilerini gösterirler. Sol taraftaki lezyonlar ise, gizli kanama, barsak alışkanlıklarının değişimi ya da sol alt kadranda kramp şeklinde ağrı gibi şikâyetlere neden olurlar. Kadınlarda anemi, jinekolojik nedenlerle de ortaya çıksa da, yaşlı bir erkekte görülen demir eksikliği anemisi, aksi kanıtlanmadıkça gastrointestinal kanser varlığını işaret eder. Bütün kolorektal tümörler çevre dokulara direkt olarak invazyon ile ya da lenfatikler ve kan damarları yoluyla metastaz ile yayılırlar. En sık metastaz yaptığı bölgeler, sıklık sırasına göre bölgesel lenf gangliyonları, karaciğer, akciğerler ve kemiklerdir.

Bunları, periton boşluğunun serozal membranı arı gibi diğer bölgeler izler. Genelde, hastaların %25-30'unda, hastalık tedaviyi sağlayıcı bir cerrahi müdahaleyi yapamayacak derecede yayılmıştır. Anal bölgenin karsinomları lokal olarak invazivdir ve bölgesel lenf gangliyonlarına ve uzak organlara metastaz yapabilirler. Anal kanalın malin tümörlerinin yaklaşık %80'i skuamöz hücreli karsinomlardır. Kolorektal neoplazilerİn saptanması ve tanı konması; rektal tuşe ile muayene ve dışkıda gizli kan varlığının İncelenmesi başta olmak üzere çeşitli diagnostik yöntemlerin uygulanmasını gerektirir.

Bunlar baryum enerna, sigmoidoskopi, kolonoskopi ve tanının konfirme edilebilmesi için biyopsi alınmasıdır. Bilgisayarlı tomografi ve diğer radyografik incelemeler, genelde meta statik yayılımı değerlendirebilmek için uygulanan yöntemlerdir. Kanda artmış karsinoembriyonik: antijen seviyelerinin tanıdaki değeri azdır. çünkü ancak tümör yeterli büyüklüğe ulaştıktan ve olasılıkla yayıldıktan sonra bu antijen kanda anlamlı düzeylere çıkar. Dahası, "pozitif' karsinoembriyonik: antijen seviyelerine akciğer, meme, över, mesane ve prostat karsinomlarında da rastlandığı gibi; alkolik siroz, pankreatik ve ülseratif kolit gibi non-neoplastik hastalıklar da neden olabilir.

APC mutasyonları kolon kanserinin erken dönemlerinde meydana geldiğinden, gaitadan alınan epitel hücrelerinde bu mutasyonların moleküler olarak saptanması bir diagnostik test olarak araştırma aşamasındadır. Daha önce de belirtildiği gibi, APC mutasyonlarının kolorektal karsinom gelişiminin erken dönemlerinde oluştuğu henüz kesinlik kazanmamıştır. Henüz araştırma aşamasındaki diğer testler, gaitadan izole edilen hücrelerin DNA'sında anormal metilasyon patternlerinin saptanması ile ilgili olanlardır.

Kolorektal karsinornun tek ve en önemli prognostik göstergesi, tanının konduğu sıradaki tümörün yayılım aşamasıdır. Amerikan Kanser Komisyonu (The American Joint Comission on Cancer-AJCC) evrelernede TNM kalsifikasyonunu kullanmaktadır. Asıl önemli olan; bu neoplazilerin, tedaviyi sağlayıcı rezeksiyonun yapılabileceği aşamada, yani bu lezyonlar henüz adenomatöz polip iken "çocukluk" döneminde yakalamaktır.