İnsülin Direnci

İnsülin direnci, glukozun alımında, metabolize edilmesinde ve depolanmasında insülinin etkilerine karşı direnç olarak tanımlanmaktadır. Tip 2 diabet hastalarının çoğunda karakteristik bir özelliktir. Şişman ve diabet hastası olanlarda ortak bir bulgudur. İnsülin direncinin, tip 2 diabet patogenezindeki rolü şu bulgularla değerlen dirilebilir: (1) Hastalığa yatkınlığı olan kişilerde (örneğin tip 2 diyabetli kişilerin çocukları) diabetin ortaya çıkışından 10 ile 20 yıl önce sıklıkla insülin direnci saptanır. (2) İleriye dönük çalışmalarda, insülin direnci, daha sonra diabet gelişip gelişmeyeceğinin en iyi belirleyicisidir. İnsülin direncinin birçok genetik ve çevresel etkenin rol oynadığı karmaşık bir ola yolduğu anlaşılmıştır.

İnsülin Reseptöründe ve insülin İleti Yolağında Genetik Bozukluklar

İnsülin reseptöründe veya onun etkisini ' ileten aracılardaki işlev kayıpları tip 2 diabetteki insülin direncini taşıyan kuşkulu adaylardır. Farelerde oluşturulan diabet modellerinde insülin ileti yolağı ile ilgili genetik kusurların rolleri büyük ölçüde açıklığa kavuşturulmuştur. Ne yazık ki, bu tek gen yok edilerek geliştirilen hastalık modellerinin insan hastalıklarına uyarlanması doyurucu olmaktan uzaktır. Bu durum insanlarda insülin direncinin çok etkenli bir etyolojiye sahip olduğunu düşündürmektedir. İnsülin reseptöründeki nokta mutasyondan göreceli olarak seyrek görülür. İnsülin direnci olan hastaların %1 ile %5'inden fazlasını oluşturmaz (Diabetin Monogenik Biçimleri" başlıklı bölüme bakınız). Geleneksel tip 2 diabet hastalannın büyük çoğunluğu insülin reseptöründe veya insülin ileti yolağının diğer bileşenlerinde inaktive edici mutasyonlara sahip değildir.

Şişmanlık ve İnsülin Direnci

Şişmanlığın tip 2 diabetle ilişkisi onyıllardır bilinmekteydi. Tip 2 diabet hastalarının çoğunluğunda şişmanlık ortak bir olgudur. Şişmanlık ile diabet arasındaki bağlantı, insülin direncidir (Şekil 2024). Vücut kitle indeksi (vücuttaki yağ miktarının bir ölçüsüdür) arttıkça diabet riski artar. Bu durum, vücuttaki yağ miktarı ile insülin direnci arasında, doz arttıkça insülin yanıtının azaldığı bir ilişki olduğunu düşündürmektedir. "Adipoinsülin ekseni" olarak bilinen olayın ayrıntıları tam olarak açıklanamamış olmakla birlikte, insülin direncine yol açan olası yolaklar giderek daha fazla tanınmaktadır: )

• Serbest yağ asitlerinin rolü (SYA): Çalışmalar açlık plazma SY Aile insülin duyarlılığı arasında ters bir ilişki olduğunu göstermiştir. Obez kişilerde kas ve karaciğer dokusunda hücre içi trigliseridler sıklıkla belirgin olarak artmıştır. Bunun nedeninin kandaki SYA' nin bu organlarda depolanması olduğu düşünülmektedir. Hücre içindeki trigliseridler ve yağ asidi metabolizmasının ürünleri insülin iletisinin kuvvetli engelleyicileri olduğundan edinilmiş insülin direncine yol açar. SYA' nin bu "lipotoksik" etkileri, büyük olasılıkla anahtar durumdaki insülin ileti proteinlerinin etkinliğinde azalmayla ortaya çıkmaktadır.

• İnsülin direncinde adipositokinlerin rolü: Yağ dokusu yalnızca edilgen bir yağ deposu değildir. Ayrıı zamandendokrin bir organ gibi işlev görmekte, hücre dışından gelen uyaranlara ve metabolik durumdaki değişikliklere yanıt olarak hormonlar salmaktadır. Yağ dokusunun kan dolaşımına saldığı çeşitli proteinler tanımlanmıştır. Bunlara, adipositlerden salınan sitokinler anlamında topluca adipositokin adı verilmiştir. Bunlar arasında bulunan leptin, adiponektin ve rezistitı düzeylerindeki değişikliklerle birlikte insülin direnci görülmektedir. Örneğin, adipolektin düzeyi şişmanlık ve insülin direnci olanlarda düşüktür. Bu durum, fizyolojik koşullarda bu sitokinin çevre dokuların insüline duyarlılığına katkıda bulunduğunu düşündürmektedir. Tersine rezistin düzeyi şişmanlık ile birlikte artmakta, bu sitokin insülin direnci gelişmesinde görev almaktadır.

• (PPARy) ve tiazolidinedionların (TZD) rolü: TZD, 1980'lerin başlarında antioksidanlar olarak geliştirilmiş bir tür antidiabetik bileşik kümesidir. TZD'nin hedef reseptörünün bir çekirdek reseptörü ve transkripsiyon etkeni olan (PPARy) olduğu belirlenmiştir. PPARy en çok yağ dokusunda eksprese edilir. Reseptörlerin TZD tarafından etkin hale getirilmesi, adipositlerden gen ekspresyonunun modülasyonu ile sonuçlanır ve zamanla insülin direncinde azalmaya yol açar. PPARy aktivasyonunun hedefleri arasında yukarıda belirtilen adipositokinlerden birkaçı yer alır. PPARy aktivasyonu, hatırlayacağınız gibi şişmanlıkda insülin direnci gelişiminde rolü olan diğer bir unsur olan serbest yağ asidi yoğunluğunu da azaltır.

• Yaşlanmada rolü olan, sirtuinler adı verilen bir protein ailesi de diabet gelişiminde etkilidir. Üzerinde en çok çalışılan memeli sirtuini olan Sirt I' in glukoz intoleransı geliştirdiği, hücrelerinden insülin salgılanmasına katkıda bulunduğu ve adiponektin üretimini artırdığı gösterilmiştir. Tip 2 diabette insülin anormalliklerinin rol alıp almadığı henüz ortaya konmamıştır, Özetle, tip 2 diabetteki insülin direnci karmaşık ve çok etkenli bir olgudur. İnsülin ileti yolağındaki genetik kusurlar çok yaygın değildir. Eğer varsa tek bir inaktive edici mutasyon olmaktan bu yolağın birçok bileşeninde işlev değişikliklerine yol açan küçük genetik kusurlar gibi görünmektedir. Hastaların büyük çoğunluğunda insülin direnci edinseldir ve olayın temelinde şişmanlık yer almaktadır. Şişmanlık ve insülin direnci arasındaki çeşitli bağlantılar olduğu düşünülmektedir. Bunlar arasında aşırı miktarda SYA ve adiposite özgü ürünler (adipositokinler) bulunmaktadır. TZD'ler, PPARy reseptörü aracılığıyla etki gösteren ve insüline duyarlılık sağlayan ilaçlardır. Diabetteki insülin direncini düzeltmede büyük gelişmelerden birini temsil etmektedir.