İmmün Tolerans

immün tolerans bir antijene cevapsızlık durumudur, spesifiklenfositlerin o antijene maruz kalınanıyla gelişir.Self-tolerans kişinin kendi dokularına immün cevap yokluğudur. T ve B lenfositlerde milyarlarca antijene reseptör gelişirken, o reseptörler içinde self-antijenleri tanıyan reseptörlerinde gelişmesi sürpriz değildir. Bu antijenlerin hepsi de immün sistemden saklanamayacağı için self-reaktiflenfositlerin eliminasyonu veya kontrolü için yollar olması gerekir. Self-reaktiviteye karşı olanı seçmek için birçok mekanizma uyum içinde çalışır ve böylece kişinin kendi antijenlerine karşı immün reaksiyon önlenir. Bu mekanizmalar geniş anlamda iki gruba bölünür: santral tolerans ve periferik toleran.

• Santral tolerans. Bu, self-reaktif T ve B lenfositlerin olgunlaşmaları sırasında santral organlarda (timusta T hücreler için, kemik ilinde B hücreler için gibi) yok edilmeleridir. Birçok otolog (self) protein antijen, timus APC'leri tarafından self-MHC ile birlikte işlenir ve sunulurlar. Gelişmekte olan ve selfantijen için bu gibi bir reseptör ekspresse eden herhangi bir T hücresi negatif olarak seçilir (apopitozla yok edilir) ve böylece sonuçta periferik T-hücre topluluğu self-reaktif hücrelere sahip değildir. Heyecan verici son bir gelişme timusta periferik doku antijenleri ekspresyonunu sağlayan belli transkripsiyon faktörlerinin tesbit edilmesidir.Bu çeşit bir faktöre otoimmün regülatör (AIRE) denmiştir. AlRE geninde ki mutasyonlar otoimmün poliendokrin sendromdan sorumludur ki bunda, delesyondan kaçan multipl self-antijen için spesifik T hücreler bulunur, bu da muhtemelen bu self-antijenler timusta ekspresse edilmediğindendir.

Timusta self-antijenlerle karşılaşan bazı T hücreler öldürülmez fakat aşağıda tarif edilen regülatuvar T hücrelere differansiye olur.Kemik iliğinde yüksek bir affınite ile self-antijenleri tanıyan immatur B hücreler de apopitozla ölebilirler.Bazı self-reaktif B hücreler yok edilmemiş olabilir fakat antijen reseptör genleri ikinci sefer yeniden düzenlenmesine gidebilir ve artık self-reaktif 01-mayan ("reseptör yazılımı" denilen bir olay) yeni reseptörler ekspresse eder.Maalesef, self-reaktif lenfositlerin yok edilme işlemi mükemmelolmaktan uzaktır. Birçok self-antijen timusta olmayabilir ve böylece bu otoantijenler için reseptör taşıyan T hücreler perifere kaçar.B hücre sisteminde de benzer "kaçış" vardır ve tiroglobulin,kollajen ve DNA gibi çeşitli self-antijene reseptör taşıyan B hücreler sağlıklı kişilerde bulunabilir.

• Periferik tolerans. Timusta negatif seleksiyondan kaçan self-reaktif T hücreler yok edilmedikçe veya etkili olarak kontrol edilmediğinde potansiyel tehlike olabilecektir. Periferik dokularda bu otoreaktif güçteki T hücreleri susturan birçok mekanizma tesbit edilmiştir:

• Anerji: Bu, antijenlerle belli şartlar altında karşılaşma sonucu lenfositlerin fonksiyonel inaktivasyonunu (ölümden ziyade) ifade eder. T hücrelerin iki sinyal gerektirdiğini hatırlayın: APClerdeki self-MHC molekülleriyle birlikteki peptid antijenin tanınması ve APC' ler tarafından sağlanan ikinci kostimulatör sinyaller (B7 moleküller yoluyla gibi). Eğer ikinci kostimulatör sinyaller gelmezse veya hücre self-antijenle karşılaştığında T hücredeki bir inhibitör reseptör (kostimulatör reseptör yerine) gündeme gelirse, T hücre anerjik hale gelir ve antijene cevap veremez.Normal dokuların çoğunda kostimulatör moleküller kuvvetle ekspresse edilmediğinden,otoreaktif T hücreler ve dokulardaki self-antijenlerin karşılaşması anerjiyle sonlanabilir. B hücreler de antijenle spesifik yardımcı T hücre yokluğunda karşılaşırsa anerjik hale gelebilir .

• Regulatuvar T hücrelerle supresyon: T lenfositlerin self-antijenlere cevapları regulatuvar T hücrelerle aktif olarak supresse edilebilir. En iyi tanımlanmış regulatuvar T hücreler CD25 ekspresse eder, reseptörün zincirlerinden biri IL-2 içindir ve gelişme ve yaşamları için IL-2 gerektirir.Bu hücreler FoxP3 denilen özgün bir transkripsiyon faktörü ekspresse eder ve bu protein regülatuvar hücrelerin gelişmesi için hem gerekli hem de yeterli görünür. FOXP3 geninde mutasyonlar IPEX denilen (immün regülasyon bozukluğu,poliendokrinopati, enteropati, X' e bağlı sendrom) regulatuvar T hücre yetmezliğiyle birlikte olan sistemik bir otoimmün hastalıktan sorumludur.Regulatuvar T hücrelerin immün cevapları kontrol etmek için kullandığı muhtemel mekanizma, çeşitli T-hücre cevaplarını bozabilen,immünsupressif sitokinlerin (IL- LO ve TGF gibi) sekresyonudur.

• Aktivasyonla oluşan hücre ölümü: Periferik toleransın diğer bir mekanizması self-antijen tanınmasının sonucu matür lenfositlerin apopitozunu içerir. Antijenlerle yineleyen biçimde in vitro uyarılan T hücreler apoptoza gider. Apoptozun mekanizmalarından biri ölüm reseptörü Fas'ın(TNF reseptör ailesinin bir üyesi) aynı hücrede koekspresse edilen ligandıyla bağlanmasıdır. Aynı yol self-reaktif B hücrelerin yardımcı T hücrelerde eksprese edilen Fas ligandıyla yok edilmesinde de önemlidir. Self-toleransın bu yolunun önemi,FAS geni mutasyonlarının lenfadenopati ve anti-DNA dahil multipl antikorlarla nitelenen otoimmün lenfoproliferatif sendrom denilen bir otoimmün hastalıktan sorumlu olmasının keşfiyle gösterilmiştir.Fas ve Fas ligand defektleri de farelerde benzer otoimmün hastalıklara sebep olur.

SENDE YORUM YAP!

Whatsapp