hodgkin lenfoma pdf

Hodgkin lenfoma, tek bir lenf gangliyonunu ya da bir gangliyon grubunu tutan ve karakteristik olarak anatomik açıdan birbirleri ile devamlı gangliyonlara sırasıyla yayılan özel bir neoplazi grubudur. Çeşitli nedenlerle NHL'lardan farklıdır. Öncelikle, Reed-Sternberg (RS) hücreleri adı verilen ve iltihabi bir infiltrasyonun içinde gözlenen neoplastik dev hücreler ile karakterizedir. Ayrıca, sıklıkla yüksek ateş gibi sistemik belirtileri de içeren belirgin klinik özellikler gösterir. Son olarak da, kendine özgü yayılım patterni nedeniyle diğer lenfoid neoplazilerden daha farklı tedavi edilir. Farklı özelliklerine rağmen, son yıllardaki moleküler çalışmalar bu tümörlerin B lenfositlerinden kaynaklanan tümörler olduğunu göstermiştir.

Sınıflama

Hodgkin lenfomanın 5 alt tipi vardır: (1) nodüler skleroz, (2) mikst sellüler, (3) lenfositten baskın ve (4) lenfositten zengin (5) lenfositten yoksun. Son iki alt tip çok nadiren görülür ve bu konuya daha fazla değinilmeyecektir. Geri kalanından bahsetmeye başlamadan önce, RS hücrelerinden, bunların çeşitlerinden ve bir anlamda hastalığın yayılımının ortaya konma şekli olan evrelime sisteminden söz edeceğiz.

Morfoloji

Hodgkin lenfomanın histolojik tanısında mutlaka aranılan şart Reed-Sternberg (RS) hücresidir. RS hücresi, büyük multilobe bir nükleusa, çok büyük belirgin nükleusa ve geniş, genellikle hafif eozinofilik bir sitoplazmaya sahiptir büyük boyutlu (çapı 15-45 um) bir hücredir. Asıl karakteristik özelliği ise, her biri berrak bir alan ile çevrelenmiş büyük asidofilik nükleus içeren, birbirinin ayna görüntüsü şeklinde iki adet nükleusa ya da nükleer loba sahip hücrelerdir. Nükleer membran belirgindir. Bu tip "klasik" RS hücreleri en sık mikst sellülarite alt tipinde görülürken, nodüler skleroz alt tipinde daha azdır. Lenfosit baskınlığı alt tipinde ise oldukça nadirdir. Adı geçen son iki alt tipte, diğer karakteristik RS hücresi varyantıarı daha baskındır.

Hodgkin lenfomanın evrelemesi (Tablo 12-9) çok büyük bir klinik öneme sahiptir. Bunun nedeni tabi ki, tedavi seçiminin ve prognozun hastalığın yayılımı ile yakından ilişkili olmasıdır. Bütün bunların ardından, şimdi, Hodgkin hastalığının morfolojik sınıflamasına gelebilir, alt tiplerinden ve her bir alt tipin başlıca klinik özelliklerinden bahsedebiliriz. Daha sonra bütün hepsinde gözlenen ortak özelliklerden söz edeceğiz. Ana alt grupların (Ienfosit baskınlığı, nodüler skleroz ve mikst sellülarite) birbirlerinden ayrımında yararlanılan başlıca özellikler, morfoloji, immunfenotip ve neoplastik elemanların (RS hücreleri) sıklığı ve doku cevabının yapısıdır. Nodüler Skleroz Hodgkin Lenforna. Bu tip, en sık görülen histolojik formdur. Erkekler ve kadınlarda eşit sıkIıkta görülür ve alt servikal, supraklavikuler ve mediastinal lenf nodlarını tutar. Hastaların çoğu adolesan ya da genç erişkindir. Prognoz çok iyidir. Karakteristik morfolojik özellikleri şunlardır:

• Özel bir RS hücre tipi olan laküner hücrenin varlığı. Bu büyük hücre, multipl küçük nükleoller içeren tek hiperlobe bir nükleusa ve geniş soluk boyanan bir sitoplazmaya sahiptir. Formalin ile fikse edilmiş olan dokularda genellikle sitoplazma büzülerek, hücrelerin berrak bir boşluk ya da laküna içerisinde bulundukları izlenimini vermelerine neden olur.

• Lenfoid dokuyu çevreleyerek nodüllere ayıran kollajen bandoların varlığı (Şekil 12-22). Fibrozis az ya da çok belirgin olabilir. Bunun yanında hücresel infiltrat, değişen oranlarda lenfositlerden, eozinofillerden, histiyositlerden ve laküner hücrelerden meydana gelir. Klasik RS hücreleri ender görülür. Laküner varyantlar, klasik RS hücreleri ile aynı immunfenotipe sahiptirler. Bu hücreler, CD15 ve CD30 eksprese ederler. Genellikle B ve T hücrelere özgü antijenlerden yoksundurlar. Mikst Sellülerite Hodgkin Lenforna. Elli yaş üstündeki hastalarda en sık görülen Hodgkin lenfoma alt tipi olan bu tip, tüm yaşlar ele alındığında vakaların %25'inden sorumludur. Erkeklerde daha sıktır. Tipik RS hücreleri, heterojen sellüler bir infiltrat içerisinde çok sayıda görülür. Bu infiltrat küçük lenfositler, eozinofiller, plazma hücreleri ve benign lenfositlerden meydana gelir.Diğer alt tipler ile karşılaştırıldığında, mikst sellülaritede daha çok hastada yaygın hastalığa rastlanır ve bu hastalarda sistemik belirtiler daha sıktır.

Lenfositten Baskın Hodgkin Lenfoma. Hodgkin lenfoma vakalarının yaklaşık %5'ini meydana getiren bu alt tip, sınırları belirgin olmayan nodüller içerisinde çok sayıda matür görünümlü küçük lenfosit ve arada değişik miktarlarda benign histiyositlerin varlığı ile karakterizedir. Eozinofiller, nötrofiller ve plazma hücreleri gibi diğer reaktif hücre tipleri çok azdır ya da hiç yoktur. Tipik RS hücrelerini bulmak son derece zordur. Reaktif hücreler arasında, multilobüle şişkin nukleusa sahip olmaları nedeniyle patlamış mısıra benzetilen L&H varyantı hücreleri ("patlamış mısır popcorn hücreleri") bulunur. Lenfositten baskın Hodgkin lenfomanın, tipik nodüler büyüme patterni nedeniyle folliküler B hücrelerinden kaynaklandığı düşünülmüştür. Gerçekten de, fenotipik çalışmalar lenfosit baskınlığında Hodgkin lenfomadaki L&H hücrelerinin B hücre belirleyicilerini (örn, CD20) eksprese ettiklerini göstermiştir. Ayrıca, L&H hücrelerinin somatik olarak mutasyona uğramış IgH genleri taşımaları, bunların folliküler B hücre kaynaklı olduklarını gösterir diğer bir bulgudur. çoğu hasta izole servikal ya da aksiller lenfadenopati ile prezante olur. Hastalık çok iyi bir prognoza sahiptir.

Hodgkin lenfomanın çok farklı histolojik yapılar sergilediğini ve belirli tiplerinin karakteristik fibrozisi, eozinofilleri, nötrofilleri ve plazma hücreleri ile reaktif bir iltihabi olayı kolaylıkla taklit edebileceğini açık bir şekilde görebiliriz. Bu nedenle, Hodgkin lenfomanın histolojik tanısı için reaktif hücrelerden oluşan zeminde RS hücrelerinin ya da varyantıarının kesin olarak ortaya konması gereklidir. Hodgkin lenfomanın reaktif olaylardan ve diğer lenfomalardan ayrımında immunfenotiplemenin önemli rolü vardır. Hastalığın bütün tiplerinde, dalak, karaciğer, kemik ili-ği ve diğer organ ve dokuların tutulumu görülebilir. Bunlar, lenf gangliyonlarındakiler gibi, RS hücreleri ve reaktif hücrelerden oluşan düzensiz, tümör benzeri nodüller şeklindedir. ileri evre hastalıkta dalak ve karaciğerde tümör nedeniyle büyüme görülür.

Etiyoloji ve Patogenez. Hodgkin lenfomanın neoplastik RS hücrelerinin kaynağını belirleme amaçlı çalışmalar hala kesin bir sonuç vermemiştir. Bunun kısmen nedeni, bu hücrelerin, zemindeki reaktif inflamatuar infiltrasyon ile karşılaştırıldığında, nadir görülmeleri olabilir. Nodüler lenfosit baskınlığında Hodgkin lenfoma tipinde görülen L&H tipi RS hücrelerinin B hücre belirleyicileri eksprese etmesinin B hücre orijini teorisini desteklediği düşünülmektedir. Ancak, diğer Hodgkin lenfoma tipindeki RS hücreleri genellikle herhangi bir seriye spesifik lenfoid belirleyiciler eksprese etmezler. Mikst sellülarite ve nodüler skleroz tipi Hodgkin lenfoma vakalarından elde edilen ve tek mikrodiseksiyonu yapılan RS hücreleri üzerinde yapılan çalışmalar bu bilinmezliği bir miktar ortadan kaldırmıştır. Bu hücrelerden alınarak amplifiye edilen

DNA'nın baz sıralanma (sekans) analizlerinde, bütün vakalardan elde edilen tüm RS hücrelerinin aynı immunglobülin gen değişimlerini içerdiği ve bu immunglobülin genlerinin somatik hipermutasyona uğradığı saptanmıştır. Sonuç olarak, günümüzde artık Hodgkin lenfomanın germinal merkez B hücrelerinden kaynaklanan bir neoplazi olduğu kabul edilmektedir. Bununla birlikte, hala cevap bekleyen birçok bilinmeyen vardır. Aneuploid olan RS hücreleri diğer germinal merkez B hücreli lenfomaların ortak özelliği olan kromozomal translokasyonları göstermezler ve normal B hücrelerinin gen ekspresyonları ile çok az benzerlikleri vardır. Bu hücrelerin neoplastik transformasyonuna neden olup, bunların görünümünü ve gen ekspresyon programını de-ğiştiren şeyin ne olduğu hala bilinmemektedir. Bu konuda bir ipucu EBV ile ilişkili gibi görünmektedir. Mikst sellülarite vakalarının %70'inde, nodüler sklerozlu vakaların küçük bir kısmında RS hücrelerinde EBV genomu saptanmıştır. Daha önemlisi, EBV genomu bir tümörün bütün RS hücrelerinde aynı yapıdadır. Bu durum, infeksiyonun, transformasyondan önce gerçekleştiğini (dolayısıyla transformasyona yol açmış olabileceğini) göstermektedir. EBV infeksiyonu, Burkitt lenfoma ve bağışıklık sistemi baskı-lanmış hastalardaki B hücreli lenfomalarda olduğu gibi Hodgkin hastalığında da, özellikle mikst sellülarite tipinde, tümör gelişiminin birçok basamağından sadece biridir.

Eğer EBV bir etken ise, EBV pozitif ve EBV negatif olan tümörler arasında ortak onkojenik sinyaller var mıdır? Bu konuda olası yönlendirici bir veri klasik Hodgkin lenfoma tiplerindeki RS hücrelerinin incelenmesi ile elde edilmiştir. Bu tümörler, EBV içerme durumlarından bağımsız olarak, yüksek miktarlarda aktive NP-KB içerirler. NP-KB, normalde B hücre proliferasyonunu uyaran ve B hücrelerini apoptoz öncesi uyarılarından koruyan bir transkripsiyon faktörüdür. NP-KB 'yit aktive ettikleri bilinen bazı EBV proteinleri, EBV pozitif RS hücrelerinde ekspres e edilirler. EBV negatif RS hücrelerinde, NFKB'nin önemli bir inhibitörü olan fonksiyonlarını bozan somatik mutasyonlar saptanmıştır. Sonuçta, NPxB'nin yüksek aktivite göstermesinin RS hücrelerinin oluşumunda, büyümesinde ve hayatta kalmasında merkezi bir rolü olduğu düşünülmektedir. Karakteristik nonneoplastik inflamatuar hücre infiltrasyonunun, RS hücreleri tarafından salgılanan bazı sitokinlerden kaynaklandığı düşünülmektedir.

Bu sitokinler arasında, IL-S (eozinofilleri çeker ve aktive eder), transforming growth faktör f3 (fibrojenik faktör) ve IL-13 (otokrin bir mekanizma ile RS hücrelerini uyarabilir) sayılabilir. Diğer taraftan, reaktif hücreler masum eşlikçiler olmaktan çok, salgıladıkları bazı faktörler (CD30 ligandı gibi) ile RS hücrelerinin büyümesine ve hayatta kalmasına yardım ederek doku reaksiyonunda önemli rol oynayan hücrelerdir.

Klinik Gidiş

NHL'lar gibi Hodgkin lenfomalarda da baş-vuru sebebi genellikle ağrısız lenf gangliyonu büyümesidir. Hodgkin ile NHL arasında kesin aynın ancak lenf gangliyonu biyopsisinin incelenmesi ile münıkün olsa da, Hodgkin lenfoma tanısına yönelten birkaç klinik özellik mevcuttur. Daha iyi histolojik tipte Hodgkin lenfoması olan genç hastalar, evre i ya da II‘ de baş-vururlar ve genellikle sistemik belirtiler göstermezler.

Yaygın hastalığı olan (evre III ve IV‘ teki) hastalar, genellikle yüksek ateş, nedeni belirlenemeyen kilo kaybı, kaşınıl ve anemi gibi sistemik semptomlar ile başvururlar. Daha önce de belirtildiği gibi, bu hastalarda genellikle daha kötü histolojik tipler görülür. Yaygın hastalığı olan hastalar da dahil olanak üzere, bu hastalara uygulanan agresif radyoterapi ve kemoterapi sayesinde, bu hastalığa artık daha iyi bir açıdan bakılın aktadır. Son tedavi yöntemleri sayesinde klinik evre en önemli prognostik faktör olmuştur. Evre I-A ya da İl-Abdaki hastalarda S yıllık yaşam oranı %100'e yakındır. İleri evrede (evre IV-A ya da IV-B) ise %50'lik bir yıllık yaşam oranına ulaşılabilmiştir. Bununla birlikte, tedavi yöntemlerindeki son gelişmeler yeni problemleri n ortaya çıkmasına neden olmuştur. Radyoterapi protokolleri sayesinde uzun dönem hayatta kalan hastalarda akciğer kanseri, melanom, meme kanseri gibi bazı malignitelerin ortaya çıkma riski daha fazladır. Sonuç olarak, son çalışmalarda, daha yüksek bir tedavi oranı sağlarken, tedavi ile ilişkili komplikasyonların daha az olduğu yeni terapi programları geliştirmek amaçlanın aktadır.