Genomik Imprinting Prader Willi Ve Angelman Sendromlar

İnsanda her genin homolog maternal ve paternal kromozomlarda taşınan iki kopyası vardır. Genellikle, anneden veya babadan kalıtılan normal homolog genler arasında bir fark olmadığı kabul edilmektedir ve bu gerçektende birçok gen için doğrudur. Ancak günümüzde bazı genle için paternal ve maternal genler arasında fonksiyonel farklılıklar olduğu gösterilmiştir. Bu farklılıklar genomik impriniing adı verilen epigenetik bir olay ile olmaktadır. Bazı genler paternal ve maternal gametogenez sırasında farklı olarak "inaktive" olmaktadır. Maternal imprinting maternal allelin transkripsiyonel sessizleştirilmesini, paternal imprinting ise paternal allelin inaktivasyonunu göstermektedir. lmprinting ovum veya spermde olur ve daha sonra zigottan oluşan tüm somatik hücrelere iletilir.

Genomik imprinting en iyi Prader - Willi sendromu ve Angelrnan sendromu gibi nadir görülen iki genetik hastalıkla açıklanabilir.Prader- Willi sendromu mental retardasyon, kısa boy,hipotoni, obesite, küçük el ve ayaklar ve hipogonadizm ile karakterizedir. Vakaların %60-7S'inde 15. Kromozomun uzun kolunda bant q l2'de interstisyel bir delesyon saptanabilir [del(lS)(q l1;q 13)]. Sitogenetik bir anormallik saptanamayan birçok hastada PISH analizi aynı bölge içinde daha küçük delesyonlar gösterir. Bütün hastalarda delesyonun paternal olarak kalaylan 15. kromozomda olması çarpıcı bir özelliktir. Prader-Willi sendromunun aksine,fenotip olarak farklı bir hastalık olan Angelman sendromu hastaları ise annelerinden gelen kromozomun aynı bölgesinde bir delesyona sahiptir.

Angelman sendromu hastaları da mental retardedir, ancak bunlarda ek olarak ataksak yürüyüş, nöbetler ve anlamsız gülmeler vardır. Hastalardaki gülme ve ataksik yürüyüş nedeniyle, bu sendroma aynı zamanda "happy puppeı" (mutlu kukla) sendromu da denmektedir. Bu iki sendromun karılaştırılması gen fonksiyonu üzerindeki "parent-of-origin" etkisini (ebeveyn kökenini) açıkça göstermektedir. Eğer 15. kromozom üzerindeki bütün maternal ve paternal genler aynı şekilde eksprese olsaydı bu delesyonlasın neden olduğu klinik bulguların, kromozomun hangi ebece den geldiğinden bağımsız olarak, tamamen aynı olması beklenirdi.

Bu iki sendromun moleküler temeli imprinting kapanında anlaşılabilir.Maternal kromozom lSq 12' deki bazı genlerin işaretlenerek se izle tirildiği ve böylece fonksiyon gören allellerin sadece paternal kromozomdan geldiğine inanılmaktadır. Paternal kromozomda bir delesyon olup, bu genler kaybedildiğinde ha tada Prader-Willi sendromu ortaya çıkar. Bunun tam aksine. 15. kromozomun aynı bölgesinde yer alan bir başka gen de paternal kromozomda işaretlenmiştir, normal olarak bu genin sadece anneden gelen allele aktiftir. Maternal 15 kromozomdaki bu genin delesyonu da Angelman sendromuna yol açmaktadır. Sitogenetik olarak normal olan Prader-Willi sendromlu hastalarda yapılan moleküler çalışmalar bazı vakalarda yapısal olarak normal olan her iki 15. kromozomun da anneden geldiğini göstermiştir.

Bir kromozom çiftinin her ikisinin de aynı ebeveynden gelmesine "uniparental dizomi" adı verilmektedir. Burada sonuç yine aynıdır, yani hastada fonksiyonel (işaretlenınemiş) paternal l.S. kromozom yoktur. Tahmin edileceği gibi, Angelman sendromu da parental 15. Kromozomun uniparental dizomisi sonucu ortaya çıkabilir. Paternal kromozomda işaretlenmiş olan Angelman sendromu geninin ubikuitin-proteazom proteolitik yolunda rol alan bir ligazı kodladığı bilinmektedir.

UBE3A adı verilen bu gen primer olarak maternal allelden normal beyinde bazı spesifik bölgelerde eksprese olmaktadır. Nörolojik bir hastalık olan Angelman sendromunda UBE3A beynin bu bölgelerinde eksprese olamaz. Angelman sendromunun aksine, Prader-Willi sendromu ise büyük olasılıkla lSq 11 ile q 13 arasındaki bazı genlerin kaybı ile ortaya çıkmaktadır. Günümüzde bu genleri tam olarak belirleme çalışmaları devam etmektedir