Diabetin Oral Anti-Diabetikler İle Tedavisi

17-05-2014 --
0 Yorum

Diabetin Oral Anti-Diabetikler İle Tedavisi :

DİABETİN ORAL ANTİ-DİABETİKLER

(OAD) İLE TEDAVİSİ

Kan şekerini düşürerek diabet tedavisinde kullanılan tablet veya kapsüilere oral-hipoglisemik ajan (OAD) - OralInti Diabetikler diyoruz.

Bütün hastalıkların tedavisinde ağız yolu ile kullanılan ilaçlar daima ilk tercih nedenidir.

Diabet teaavisinde üç mühim unsurun kendine haszorlukları ve: yan etkileri olduğu için bu ilaçlardan kurtulmanın yolları daima araştırılmış ve yeni tedavi metodlan ve araçlar ortaya konmuştur.

Diet+Hareket ve + Antidiabetik maddeler'den oluşan tablet tedavisinde hastanın ömür boyu dietine harfiyen uyması zorlaştığı zaman, açığı kapatacak bir yardımcı gerekmiş' ve kolayolrnast yönünden tablet ve kapsül şeklinde bir anti-diabetik ilaç tercih edilmiştir.

İnsülin bulunmasındaki güçlük, pahalı olması, her gün iğne yapma zorluğu yanında birçok vak'ada sonradan oluşan direnç nedeni ile yinede ağız yoluyla bir şeker düşürücü kullanılmasının gereği ortaya çıkmıştır. 1921, insülin keşfinden önce kan şekerini düşürücü blguanid yapısına benzer bir, iki ilaç 'denenmiştir. Tablo t2'de görüldüğü gibi 1918 de Vatanabe bazı Guanidin türevlorinln hipoglisemik etkisini hayvan tecrübelerinde görmüş (Syntalin'1921), Prof. E. Frank, bir diguanid olan yntalin A-B'yi insanlarda denemiş. fakat toksit etkileri görüldüğü için uzun süre kullanarnarruşttr- 1927 ve 1928 yıllannda.Duncan Ve Wagner Myrtilin ve Neosyntlıalin isimli yeni guanidin türevieri ile bazı tedavi denemeleri yapmışlar, fakat bunlarla da karaciğer ve böbreklere ait tokstsite belirtileri görüldüğünden tedavi sahasından çekilmişlerdir.

ORAL ANTİ DİABETIKLERİN TARİHÇESİ

ilk defa Sulfonilamid kökenli ilaçların kan şekerini düşürücü (Hipoglisemiyan) etkileri 1930'da Arjantin'de Ruiz ve arkadaşları tarafından bahsediimiş klinik olarak ilk etki

1942 Jambon tarafından, Farmakolafik etkiside Loubatiere tarafından tecrübi olarak ortaya konmuş ve bu çeşit maddelerin şeker hastalığının tedavisindeki yeri anlaşılmıştır.

Fakat bunlann tedavi sahasına girişleri ancak 10 yıl sonra yani 1955-1956yıllarında gerçekleşebilmiştir. Tablo 13 görüldüğü gibi çeşitli tarihlerde yeni yeni OAD türleri tedavi sahasına sürülmüştür.1970 yılına kadar çok geniş bir tatbik sahası bulan bu ilaçlar için 1970 yılında Amerika'da UGDP (Amerikan Ünivorsiteleri Araştırma Grubu) tarafından uzun süreli bir araştırmanın sonucu olarak yayınlanan ve OAD'lerin bazı türlerinin kalp ve damar hastalıklarında ölüm oranını artırdığı iddiası bir süre bunların kullanılmasını başta Amerika olmak üzere çeşitli ülkelerde kısıtlamış buna karşın 1972 de daha kısa etkili ve az zararlı olan ikinci jenerasyonOAD'leri ortaya konmuştur.Bugün gerek birinci türler, gerekse ikinci türler bütün ülkeler de şeker hastalarının % 35-40'1 tarafından kullanılmakta, Iyi endikasyon konup, yakından takip edildiği takdirde hiçbir yan etkileri görülmemektedir.1979 yıllarından sonra pankreatik etkili OAD'ler dışında periferik etkili ve reseptörlere etkisi yeni bazı OAD preparatları deneme safhasına konmuştur.

Oral anti diabetik ilaçlar genellikle esas iki grupta toplanırlar:

a) Sulfanilürea gurubu

b) Biguanid gurubu

Sulfanilürea grubu da kendi içinde çeşitli kökenlere bağlı gruplardan oluşur. Bunu Tablo 13 görmekteyiz, bu tablo aynı zamanda bu tür ilaçların bulunuş ve piyasaya veriliş tarihleri ile ticari adlarınıda göstermektedir.Oral antidiabetiklerin esas etkileri pankreatik insülin salgılama olmasına rağmen herbirinin çeşitli özellikleride vardır. Kullanırken göz önüne alınması gereklidir. Bu özellikler şöyle sıralanabilir:

a) Aktiviteleri: Kan şekeri üzerine etkileri bazısında kısa, bazısında uzundur (Tolbutamid 6-8 saat, Chlorpropamld'de 24-36 saat).

b) Metabolize oluşları: Ağız yolu ile alındıktan sonra organizmada parçalanıp dışarı atılacak şekle geliş-

leri (Tolbutamid çokçebuk, Acetohexamld'ds % 60, Chlorpropamid'de % 1'den düşük).

c)idrarda Atılmaları:Tolburamid'in tümü Tolozamid'de % 85, Acetohexamid'de % 60 Chlorpropamid % 60 idrarla itrah edilir.

ORAL ANTİOİABETİKLERİN ETKi ŞEKİLLERİ:

Pankreatik Etki: Doğrudan Langerhans adaeıkiarı Beta hücrelerinden insülin salgısını arttırır. Bu etkileri beta hücreleri membranına bağlanarak insülin salgısını

uyarmaları şeklindedir.

Pankreas dışı Etki: insülin tesirini potansialize etme yani kuwetlendirme şeklinde söylenmektedir. Bu etki insüline hassas doku hücrelerinde post-reseptör duyarlığının arttırılması şeklinde izah edilmektedir. Bu etkileri aynı zamanda insülin rezistansıııın azalması şeklinde de bir sonuca götürmektedir.

Özetlenirse OAO'ler:

1) Pankreatik insülin salgısını arttırırlar,

2) Karaciğer de glikoz yapımını azaltırlar,

3) Kas dokusunda glikoz kullanımı arttırırlar,

4) Kısmen glikojen salgısını inhibe ederler-

5) Karaciğer'de ve bağırsakta insülinaz enziminiin

hibe ederler, dolayısıyla insülin ömrünü arttırırlar.

6) Antidiüretik etkileri vardır (Chlorpropamid)

7) . Diüretik etkileri vardır (ikinci jenerasyon-OAD'ler)

8) Dazı OAD'lerin yağ dokusunda Anti-lipolitik etkileri olduğu gösterilmiştir.

9) Tiroid fonksiyonları ile OAD'ler arasında hiçbir ilişki yoktur.

10) Kalp üzerine zararlı etkileri iddia edilmişsede,kabul edilmemektedir. Joslin Klinik'in 1985 yılında yayınlanan kitabında bunlar kat' i olarak 30 ydın sonuçları şeklinde belirtilmiştir.

11) Böbrek üzerine etkileri, yarı ömürlerin uzun veya kısa olmasına bağlıdır. Kronik böbrek hastalığında bu maddelerin böbrek yolu ile itrahları bozulacağından kullanılmalarında dikkatli olmak gerekir.

12) OAD'Ieri bazı türlerinin Glibornüride GUT faktör denen gastro-intestinal sistem hormonlarının salgısını arttırdıkları. ortaya konmuştur.

OAD Endikasyonları (Kullanma Gereği) Nelerdir?

Diabetik bir hastanın tedavisi, hasta tipine göre yapılır (Resim 49). Hasta Tip i yani Jüvenil diabet ise burada mutlak insülin ihtiyacı vardır. Tip ii diabet ise tedavi hastanın kilosu veya kan şekeri durumuna göre düzenlenir.

1 - Şişman Tip II (erişkin yaşı) diabetikler.

2 - Pankreas insülin yediği olan hastalar.

Buna göre OAD kullanılması gerekli (ENDiKASYON)

olan veya kullanabilecek şeker hastalarına şu şartlar gözönünde bulunmalıdır.

3 - Keto-Asidoz (Diabet koması) göstermeyen diabetikler,

4 - Diete yeterli cevap vermeyen diabetikler,

5 - Endokrin tip diabet vak'aları (Akromegali, ChuIng) ,

6 - MODY tip diabetin bazı şekilleri,

OAD Kullanılması Sakınca" Olan Diabetikler

(Kontrendikasyon)

1 - Jüvenil (Tip I) diabet.

2 - Zayıf ve sık sık keto-asldoza giren Tip II DM

3 - Gebelik, laktasyon dönemi, ameliyat dönemlerinde olan diabetikler.

4 - Ağır böbrek ve karaciğer bozukluklarının olduğu diabet vak'aları.

5 - OAD'Iere allerjisi olan vak'alar.OAD'lerin uygulama şekillerine geçmeden, bunların

1/2 T zamanı (yarı ömürlerinide) bilmekte fayda vardır.Çünkü hastaya seçilecek antidiabetikte yarı ömür yani oranizmadan atılışıarındaki süre önemlidir. Bu, tedavi dozunun seçilmesi kadar, hastanın kan şekerindeki düzensizliklerı ayarlama yönünden de önemlidir. Ayrıca komplikas

yonlu bir hasta da (Anjiopati-Nefropati) verilecek OAD'nin seçimine çok dikkat edilmesi gereklidir.

Anti diabetik tabletlerin kullanılmasında katı kurallar ve dozlar yoktur. Fakat bu ilaçların etkili dozları ile maximal verilebilecek dozları mutlaka göz önüne alınmalıdır.Unutulmayacak diğer bir husus da aynı kökenden gelen iki AD Preparatının aynı zamanlarda kullanılmasının yanlış

ve zararlı olacağıdır. Birlikte ilaç yani «Kombine tedavi yalnızca sulfanilürea ile Biguanid arasında veya insülinle Iguanid arasında yapılabilir. insülin ile Şulfanilürea yani

AD'Ier birlikte kullanılamaz.Aşağıda vereceğim ilaç dozları 25 yıllık uygulamamız

da aldığımız iyi sonuçlara göre düzenlenmiştir. Hasta özelliği, daima tedavlde değişiklik hakkını doktora bırakır.

İLAA ETKİSİZLİGİ (CEVAPSIZLIK)

OAD'lerde iki türlü cevapsızlık söz konusudur.

1) Primer Cevapsızlık: Bir ay süre ile yeterli doz kullanılmasına rağmen kan şekeri düşmüyorsa bu insüline ihtiyacın var olduğunu ve OAD'lerin bırakılmasının gerekli

olduğunu gösterir.

2) Sekonder Cevapsızlık: Vak'aların % 3-30'daortaya çıkar. Camerim-Davoles ve Marble'nin yaptıkları araştırmada ilk yılda % 4,1 düzeyinde olan bu cevapsızlık 5 yıl içinde % 9-11 gibi bir artış göstermektedir.

Sonradan husule gelen bu cevapsızlıktan Vak'aların iyi seçilmemesi, OAD türlerinin iyi seçilmesi, diet hatası ve araya giren çeşitli hastalıklar (Karaciğer, Pankreas ve böbrek ile kardio-vasküler) roloynadığı gösterilmiştir. Çok önemli bir durumda başlangıç ilaç dozunun yeterli olmayı-

şı yani küçük doz OAD kullanılmış olması sorumlu tutul maktadır.

ŞEKER DÜŞÜRÜCÜ TABLETLERİN YAN ETKİLERİ

Her ilaç ve maddede olduğu gibi OAD'lerin de yan etkileri vardır. (Çeşitli yazatlara göre bu oran % 0,5 ile % 6 oranında değişir). Bunları şu şekilde- özetleyebiliriz:

Hafif Yan Etkileri: Mide Barsak sistemi bozuklukları,iştahsızlık, bulantı. fenalık, ateş, deri döküntüsü, adele yorgunluğu, uyuşukluk, baş dönmesi şeklinde ortaya çıkar.Mide-Barsak sistemine ait bulgular daha çok Biguanid sınıfı ilaçlarla oluşur.Alkol uyuşmazlığı Antabuse etki (Alkol Flushing'i):

Co:zı OAD türleri ile birlikte alkol alınırsa 10. dakikada ateş ve sıcaklık basmasıyla birlikte flushing, baş ağrısı, nefes darlığı, taşikardi ortaya çıkar. En çok Chlorproparnldle görülür. Pyke ve arkadaşları bu reaksiyonu Tip 2 diabette hastalığa götüren, genetik bir predispozisyon olarak kabul

ederler.

Toksik yan etkiler:

a)Karaciğer üzerine Toksik etki: OAD'lerin detoksile edildiği organ karaciğer olduğu için burada hücre fonksiyonu bozukluğundan, safra yolları stazına kadar çeşitli derecede anormallikler görülebilir. OAD'ler içinde ençok karaciğer için toksik olacakların Carbutamide, Metahexa mide ve Chlorpropamide olduğu söylenmiştir.

Fakat genellikle OAD'lerin karaciğer için zararlı etkileri çok azdır.

b) Hematolojik (Kan Yapısı Üzerine) Etkileri:

Bazı türlerinin trombositopeni lökopeni ve granülositopeni yaptıkları ileri sürülmüşsede bu toksik etki türe has olmayıp herhangi bir ilaçla oluşabilen idiosenkrazik bir

toksitite olduğu a'nlaşılmıştır.

c) Deri Belirtileri: Bazen toksik eritemli, exfoliatif dennatit şeklinde döküntülere chlorpropamid ve Carbutamid'de rastlanmış fakat bunlarında şahsa ait ufak reaksi

onlar oldukları anlaşılmıştır.

d) Hipoglisemik yan etkileri: OAD'lerin yüksek dozuzun süre kontrolsüz kullanma vak'alarda çok ciddi ve ba

zen telafisi kabil olmayan hipoglisemiler yapabilir.

Böyle bir durumda ilacın hemen kesilmesi, idrar hacminin çoğaltılması ve kan şekerinin hemen yükseltici önlemle alınması (Glucagon, Hldro.kortizon, Serum Glucose) beyin hasarının azaltılması bakımından çok önemlidir.

e) Gebeliğe yan etkileri: Gebelik yaşı genellikle 30'un altında olduğu için bu yaş grubundaki diabetikler yorgunlukla OAD değil, insülin kullanan Tip i diabetiklerdir.

Jackson ve Ark. yaptığı bir araştırmada OAD kullanan genç hanımlarda, perinatal çocuk ölümünün, kontrol grubuna nisbetle % 20 daha fazla olduğunu, bunlar içinde Clılorpropamid'in bu ölüm oranını daha da arttırdığı ortaya konmuştur.

Ayrıca gebe hayvanlara verilen yüksek doz OAD'lerin doğan yavrularda malformasyon'a (Sui-Teşekküle) neden 01-dutlu gösterilmiştir.

Onun için OAD kullanan bir kadın gebe kalınca hemen AD bırakmalı yalnız diet veya insülin tedavisine geçmelidir.

f) Laktik asidoz yapınuna etkileri: Bu etki(lAD'lerde Biguamidlere aittir. Bilhassa Phenylbiguanid

‘ de bu etki daha fazladır. iştahsızlık, bulantı, kusma ve Ishaıle başlayan, kol ve bacaklarda aşırı yorgunlukla kendini gösteren tabloda kanda laktik asid toplaması görülehlllr. Diğer biguanid türevierinde bu etki yoktur.

Phenenyi-biguanid (fenformin) bu nedenle kaldınlmıştır.Laktik Asidoz denilen ağır tablo. bu ilaçların kullanıldığı kimselerde ağır böbrek ve karaciğer yetersizliği ile dolaşım bozukluğunun bulunmasına bağlıdır. Onun için bu sistemleri normalolan kimselerde görülmesi genellikle imkansızdır.

TEDAVi SAHASINA YENi SUNULAN OAD'LER

Sulfanilürea ve Biguanid olmayan bazı maddelerin hipoglisemiyan etkileri üzerinde durulmuş, experimantal olarak hayvanlarda hipoglisemi yaptıkları saptanmış, diabetik lere denenmiş, fakat geniş tatbik sahası bulunamamıştır.Bunları yalnızca isim olarak bildirmekle iktifa edeceğiz.

a)Pirogliride (Pyrolidin-Carboximidamidel

b) Ciglitazone

c) N-3716-Methyl-2 Tetradecylglycldate

d) Fenfluramid (Pandimin-Ponderall

e) Acarbose-BAY 542

f) Glucotard (Guarl

Bu maddelerin besinlerle alınan karbonhidratların absorbsiyonunu önledikleri dolayısıyla kan şekerini düşürdükleri ileri sürülmektedir.OAD'Ieri kullanan . diabetiklerin bazı ilaçları alırken

dikkatli olmaları gerekir. Çünkü aşağıda göreceğimiz gibi bazı ilaçlar OAD'lerin etkilerini arttırır.

OAD - INTERAKSioNLARI :

1 - OAD· Etkisini Arttırıcı ilaçlar ve Maddeler:

- Alkol

- Sulfanomidler

- Sallsllat

- Fenilbutazon

- Anabolik Steroidler

- Clofibrat (Atromid-Atrofortl

- Cumarinler

- Guanetidin

- Methotrexate