Çocuk yaşta astım için tedavi

Astım, özellikle gece ya da sabah erken saatlerde wheezing (hışıltılı solunum), nefessiz kalma, göğüste sıkışma ve öksürüğün olduğu nöbetlere yol açan hava yollanan kronik inflamatuar bir hastalığıdır. Bu klinik tabloya akciğerlerde tekrarlayan erken aşırı duyarlılık (hipersensitivite) ve geç faz reaksiyonları neden olur. Bu reaksiyonlar ara olan ve geri dönüşümlü hava yolu tıkanıklığı, eozinofillerin bulunduğu kronik hava yolu inflamasyonu ve bronş duvarındaki düz kasların hipertrofisi ve hiperreaktivitesine yol açarlar. Astmatik olmayan kişilerin normal hava yollananda hiçbir zararlı etkisi olmayan çeşitli uyaranlara karşı astmatik kişilerde inflamasyonun hava yolu yanıtında artışa (bronş spazmına) neden olduğu sanılmaktadır. Astım ataklanm tetikleyen çevresel faktörler ve astımın patogenezinin açıklanması konularında önemli adımlar atılmış olmakla birlikte hava yollannın aşın uyanılabilirliğinin altında yatan genetik temel tam olarak açıklanamamıştır.

Bazı hastalarda hastanın daha önce duyarlı hale geldiği alerjen ile temas atakları tetikler. Fakat sıklıkla hiç bir tetikleyici ajan bulunamaz. Batı dünyasında son 3 dekanda astım insidansında önemli bir artış görülmektedir. Astım bir çok ajan tarafından tetiklenen heterojen bir hastalık olduğu için tüm dünyaca kabul görmüş sınıflama şeması yoktur. Olguların %70 kaban "ekstrinsik" ya da "atomik" olup, bunlara çevresel antijenlere karşı IgE ve T H2 'nin yönlendirdiği immun yanıtlar neden olur. Geri kalan %30 hastada "intrinsik" ya da "non-atomik" astım görülür. Bunlar aspirin, özellikle virüslerin neden olduğu pulmoner infeksiyonlar, fizyolojik stres, soğuk, egzersiz ve inhalı edilen irritenler gibi immünolojik olmayan uyancılar tarafından tetiklenir. Patofizyoloji açıdan bu ayın faydalı olmakla birlikte klinik uygulamada astımı sınıflandırmak her zaman mümkün değildir.

Patogenez

A uma neden olan belli başlı faktörler tip i hipersensitiviteye yatkınlık (atipi), akut ve kronik hava yolu inflamasyonu ve bronşların çeşitli uyaranlara karşı aşırı yanıt vermesidir. İnflamasyonda bir çok hücre ve çok sayıda aracı rol oynar. Fakat astımın patogenezinde tip 2 he/Per T hücrenin (T H2) rolü kritik önemde olabilir. Klasik atomik astım formunda çevresel ajanlara karşı aşırı

T H2 reaksiyonu görülür. T H2 hücrelerinin ürettiği sitokinler astımın bulgulanın çoğundan sorumludur. IL-4, IgE yapımını uyana. IL-5 eozinofilleri aktive eder ve IL-3 mukus yapırnını uyana. Bu sitokinlerin üçü de T H2 hücreleri tarafından yapılır. Ek olarak, aktive olan epitel hücreleri T H2 hücreler ve eozinofiller ile diğer lökositleri ortama çeken kemokinler üretirler. Böylece inflamatuar reaksiyon daha da artmış olur. T H2 hücreler tarafından yönlerıdirilen inflamatuar yanıta ek olarak, astım "airway remodeling (hava yolunun yeniden yapılanması)" olarak değerlendirilen bronş duvarında yapısal değişiklikler ile karakterizedir. Bu değişiklikler bronş duvarındaki düz kas hücrelerinin hipertrofisini ve epitel altında kollajen birikimini içerir. Son zamanlara kadar "airway remodeling" astımın son aşamalarında olan ikincil bir değişiklik gibi görülmekteydi. Günümüzde ise bu değişikliklerin semptomların başlamasından yıllar önce oluşmaya başladığı görüşü hakimdir. Yeniden yapılanmana etiyolojik temeli net olarak bilinmemektedir.

Ancak, bronş duvanndaki düz kas hücreleri ve fibroblastların hızlanmış proliferasyonuna neden olan genlerde polimorfizm ile ilişkili bir kalıtsal yatkınlık söz konusu olabilir. Son zamanlarda ADAM33 geninin hava yolunun yeniden yapılanmasında rol alan fibroblast ve düz kas hücresi gibi hücrelerde ifade edildi-ği gösterilmiştir. Şüphesiz hava yolunun yeniden yapılanması sürecinde yer alan başka genler de olabilir. Astımdaki inflamatuar infiltratsın bir öğesi olan mest hücrelerinin de düz kas hücrelerinin proliferasyonunu uyaran büyüme faktörleri salarak yeniden yapılanma sürecine katkıda bulunduklan düşünülmektedir. Atomik astım Bu en sık görülen astım formu genellikle çocukluk çağında başlar. Ailede sıklıkla atipi öyküsü vardır. Astmatik ataklar sıklıkla alerjik rint, ürtiker ya da egzamayı takip eder. Hastalık toz, çiçek tozu, hayvan kılı ve derisi döküntüleri ve yiyecekler gibi çevresel faktörler tarafından tetiklenir. Fakat potansiyel olarak her tür antijen neden olabilir. Astımdan sorumlu olan antijen ile yapılan deri testinde tip 1 [GE yönlendirilen aşırı duyarlılık reaksiyonunun (Bölüm 5) klasik örneği olan Wheel-flöre reaksiyonu (halka tarzında, deriden kabarık kızarıklık) izlenir.

Havayollun, inhalı edilen tetikleyici ajana karşı başlangıçta sensimize olur. Bu T H2 hücrelerini uyana ve bu hücrelerden IL- 4 ve IL-5 salınımı uyarılır. Bunlar da mukozadaki mest hücrelerine bağlanan IgE sentezine yol açar. Daha sonra inhalı edilen antijenlere karşı IgE'nirı yönlendirdiği reaksiyon ani (immediate] faz ve geç faz reaksiyonlannı ortaya çıkar. IgEkaplı mest hücrelerin aynı antijen ile teması IgA‘da karşı bağlanmalara ve kimyasal aracı sakınımına sebep olur. Solunum sistemindeki mukozama yüzeyinde bulunan mest hücrelerinin başlangıçta aktive olması sonucunda salınan aracılar mukoza hücreleri arasındaki bağlantıları açarlar ve böylece yüzeydeki antijenin derine inmesine ve çok daha fazla sayıda mest hücre si ile temasına olanak sağlarlar. Buna ek olarak epitelin altında bulunan vagal (parasempatetik) reseptörler santral ve mahallî refleksler yoluyla bronşların refleks olarak kasılmasına neden olurlar. Antijenim uyandan dakikalar sonra ortaya çıkan bronşların spazmı, ödem (vasküler geçirgenlikteki artışa bağlı) ve mukus sekresyonundan oluşan bu duruma akut ya da immediate yanıt denilir. Astım nöbetinin oluşmasırıda önemleri göreceli olarak değişmekle birlikte, akut faz yanıtıma gelişiminden çeşitli inflamatuar aracılar sorumlu tutulmuştur. Bu aracıların bir kısmı şunlardır.

• Lökotrien C4' D4 ve E4 bunlar bronkopazmın uzamasına, vasküler geçirgenlikte artışa f mukus sekresyonunda artışa neden olan çok kuvvetli aracılardır.

• Asetilkolin; intrapulmoner motor sinirlerden salınır ve muskarinik reseptörleri direk uyararak hava yolundaki düz kas in kasılmasına sebep olur.

• Histamin; bronş spazma ve damar geçirgenliğinde artışa sebep olur. Ancak antihistaminik ilaçların faydası olmadığı için önemli bir aracı olarak görülmez.

• Prostaglandin D 2 bronşlarda spazm ve damarlarda genişlemeye sebep olur.

• Trombosit-aktive edici faktör; trombosit toplanmasına ve granüllerinden histamin sakınımına neden olur. Mest hücreleri ayrıca nötrofil ve mono nükleer hücreler ve özellikle eozinofilleri içeren diğer lökositlerin ortama çekilmesini sağlayan ek sitokinler salgılarlar, Bu inflamatuar hücreler 4-8 saat sonra başlayan ve 12-24 saat ya da daha fazla süren geç faz reaksiyonun zeminini hazırlarlar. Geç fazda eozinofiller özellikle önemlidir.

mest hücre kökenli bir çok kemotaktik faktör ve aktive bronş epitel hücrelerinden salınan eotaksin gibi kemokinler eozinofillerin alerjik inflamasyon alanlarında birikimine neden olur. Mest hücreleri kadar zengin mediatör içerikleri olan biriken eozinofillerin bir çok etkileri olur. Bunlar arasında hava yolu epitel hücrelerine direk toksik etki yapan majör bazik protein ve eozinofil katyonik protein bulunur. Eozinofil perokside: oksidatif stres yoluyla dokuda zedelenmeye neden olur. Aktive olan eozinofiller aynı zamanda lökotrienlerden, özellikle de bronşların kasılmasına neden olan Lökotrien C4'den zengindir. Böylece yanı-ti başlatan antijen ile tekrar temasa gerek kalmadan eozino filler inflamatuar yanıtın artmasına ve devamına neden olurlar. Astıranda inflamatuar hücrelerin ve mediatörlerin öneminin anlaşılması klinik uygulamada anti-inflamatuar tedavilere daha çok önem verilmesine yol açmıştır.

Atomik Olmayan Astım (Non-Atomik Astım)

Non-atomik astımlı kişilerde bronşlarda inflamasyon ve aşırı duyarlılığın mekanizması pek iyi anlaşılamamıştır. Bu gibi olgularda en sık olarak solunum yolunun viral infeksiyonları ve inhalı edilen sülfür dioksit, ozon, nitrojen dioksit gibi havayı kirleten ajanlar sorumlu tutulmuştur. Bu ajanlar hem normal, hem de astımlı kişilerde hava yolunun reaktivitesini artırırlar. Fakat astımlı kişilerde spazm olarak ortaya çıkan bronş yanıtı çok daha şiddetlidir ve süreklilik kazanır. Pozitif aile öyküsü sık değildir, serum IgE düzeyleri normaldir ve diğer alleıjik durumlar ile birliktelik yoktur. Solunum yolu mukozasında virüslerisı tepiklediği injlamasYfnun epitel altındaki vagal reseptôrleritı irriten ajanlar ile uyarılma eşiğini düşürdüğü düşünülmektedir. Non-atomik astım ile bağlantısı pek iyi anlaşılmarnış olmakla birlikte hava yolunda tıkamalığa yol açan humara ve hücresel aracılar astımın hem atomik, hem de non-atomik tiplerinde rol oynarlar. Bu nedenle her iki astım tipi benzer şekilde tedavi edilirler.

İlaca Bağlı Astım

En çarpıcı örneği aspirin olan çeşitli farmakolojik ajanlar astımı provoke eder. Aspirine karşı duyarlı kişilerde tekrarlayan rint ve nazal polipler, ürtiker ve bronş spazmı görülür. Bunun mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Fakat aspirinin araşidonik asit metabolizmasının lipoksijenaz yolunu etkiler neden siklooksigenaz yolunu inhibe ettiği ve böylece dengeyi bronş kasılmasına neden olan lökotrienler yönüne kaydırdığı sanılmaktadır.

Mesleksel Astım

Astırdın bu formunu dumanlar (epiksi resifçine, plastik), organik ve kimyasal tozlar (yün, 'pamuk, platin), gazlar (tolüen) ve diğer kimyasallar uyarır. Astım atakları genellikle sorumlu antijene defalarca maruz kalındıktan sonra gelişir.

Morfoloji

Astımın morfolojik değişiklikleri uzamış şiddetli astmatik ataklar (stratus astmatik us) sonucunda ölen hastaların otopsilerinde ve alerjenlere maruz kalmış hastaların mukoza bop. Silerinde tanımlanmıştır. Ölümcül olgularda akciğerler aşırı hava birikimi ile aşırı gerginleşmiştir ve küçük atelektazi alanları olabilir. Bronş ve broşiyollerin kalın-yapışkan mukus tıkaç ile tıkanmaları en çarpıcı makroskopik bulgudur. Histolojik olarak mukus tıkaçlar içinde girdapsı görünümde dökülmüş epitel hücreleri (Curshman n spiralleri), kıvrımlı-koyu mukus izlenir. Çok sayı-da eozinofiller ve eozinofil proteinlerinden oluşan kristalloid yapılar (Charcot-leyden kristalleri) de bulunur. Topluca "hava yolunun yeniden modellenmesi" olarak adlandırılan diğer karekteristik bulgular şunları içerir.

• Bronş epitelinin bazal membranınım kalınlaşması

• Bronş duvarlarında ödem, eozinofil ve mest hücrelerinin baskın olduğu inflamasyon

• Submukozal bezlerin boyutunda artış

• Bronş duvarındaki kasların hipertrofisi

Klinik Seyir

Astım atağı şiddetli dispne ve wheezing ile karakterizedir. Ana güçlük soluk vermede (ekspirium) olur. Hasta akciğerlerine havayı almak için çabalar ve sonra havayı dışarı veremez. Böylece kasılarak daralmış ve mukus ve hücre kınntıları ile dolmuş olan bronşların distalinde hava hapsolur ve akciğerler giderek şişer. Ataklar saatten bir kaç saate kadar sürer ve kendiliğinden ya da bronkodilatör ve kortikosteroid tedavisi ile geriler. Ataklar arasındaki dönemlerde karekteristik olarak solunum güçlüğü olmaz. Fakat spirometrik metodlar ile süreklilik kazanmış, zor fark edilen hafif solunum eksiklikleri saptanabilir. Bazen tedaviye yanıt vermeyen şiddetli bir atak olabilir ve günler, hatta haftalarca sürebilir (stratus astmatik us}. Bu durumda gelişen hiperkapni, asidiz ve şiddetli hipoksi öldürücü olabilir. Ama olguların çoğunda öldürücü olmaktan çok hastanın normal yaşantısını engelleyici hastalık görülür.