Anjiogenez Gelişiminde Devamlılık

Bütün genetik anomalilere rağmen,damarlanma olmadığı sürece, tümör 1-2 mm çaptan daha fazla büyüyemez. Normal dokular gibi, tümör de oksijen ve besin maddeleri ister ve artık ürünleri de alınmalıdır; olasılıkla 1-2 mm'lik bölge kan damanndan oksijen, besin maddesi ve artıkların diffüze olabileceği maksimal uzaklıktır. Kanser hücreleri, önceki kapillerlerden yeni damar tomurcuğu olacak şekilde neo-anjiogenez veya bazı vakalarda kemik iliğinden gelen endotel hücreleriyle vaskülogenezi uyarır. Ancak,tümör damarlanması anormaldir.

Damarlar delikli, geniş ve rastgele bağlantılıdır. Yeniden damarlanma tümör büyümesine ikili etki yapar: Perfüzyonla besin ve oksijen desteği ve yeni oluşan endotel hücrelerinin bitişik tümör hücrelerinin büyümesini uyaracak insülin benzeri büyüme faktörü, PDGF, granülosit-makrofaj koloni uyaran faktör salımı. Anjiogenez sadece tümör büyümesi için değil, fakat aynı zamanda metastaz oluşumu için de gereklidir. Böylece, anjiogenez malignitenin biyolojik bağ-lantısı için gereklidir.

Büyüyen tümörler kan akımını nasıl sağlar.Tümör anjiogenezi, anjiogenik faktörler ve anjiogenezi inhibe eden faktörler arasındaki dengeyle kontrol edilir. Büyümenin erken döneminde insan tümörlerinin çoğu anjiogenezi uyarmaz. Vasküler durgunluk evresini sonlandı-ran anjiogenik düğmeye kadar, tümörler senelerce küçük veya in situ kalır. Anjiogenik düğmenin moleküler esası, anjiogenik faktörlerin yapımında artım veya anjiogenez inhibitörlerinin kaybını ilgilendirir. Bu faktörler doğrudan tümör hücrelerinin kendinde veya tümörler birlikte olan iltihabi hücreler (mak.rofaj) veya di-ğer stromal hücrelerince yapılabilir. Anjiogenik: düğme,hipoksi gibi değişik fizyolojik uyarılarla kontrol edilir.

İsbi oksijen kaybı, oksijene duyarlı bir faktör olan hipoksi ile etkilenen faktör-la (HIFla) ile vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) gibi anjiogenik: sitokinlerin yapımını uyarır. HIFla devamlı olarak yapılır, fakat oksijenin normalolduğu durumlarda von Hippel-Lindau proteini (VHL) HIFla'i bağlar ve yıkımını sağlar. Tümörün kritik büyüklüğe ulaştığı zamanda olduğu gibi,hipoksik durumlarda, oksijen kaybı VHL'nin HIFla'i tanımasını ve parçalanmasını önler. HIFla çekirdeğe gider ve VEGF gibi hedef gen transkripsiyonu ile aktive olur. Bu aktivitelerden dolayı, VHL tümör baskılayıcı gen gibi etki gösterir ve VHL germ çizgi mutasyonu herediter renal hücreli kanser, feokromositoma, santral sinir sistemi hemanjiomu, retinal anjiom ve böbrek kistleri ile birliktedir (VHL sendromu).

Pro ve anti anjiogenik faktörler kanserde sıklıkla mutasyona uğrayan diğer genlerle düzenlenir. Örneğin, normal hücrede p53 trornbospondin-I gibi anti-anjiogenik molekül ekspresyonunu uyarırken, VEGF gibi pro-anjiogenik molekül ekspresyonunu baskılar. Böylece tümör hücresinde p53 kaybı sadece hücre siklusu kontrol noktalarını ortadan kaldırmaz, fakat aynı zamanda anjiogenez için çevreyi daha da etkiler. VEGF transkripsiyonu RAS-MAP kinaz yolundan gelen sinyalle etkilenir veya RAS ve MYC mutasyonu VEGF yapımını artınr.

Tümöre cevapta tümör hücreleri veya stroma hücrelerinden salınan proteazlar anjiogenik veya anti-anjiogenik: faktörler arasındaki dengeyi düzenler. Proteazların çoğu ekstrasellüler matrikste (ECM) (hücredışı matrikste; HDM)stoklanan anjiogenik esas FGF salar; aksine üç kuvvetli anjiogenez inhibitörü -anjiostatin, endostatin ve vaskulostatin- sırasıyla plasminojen, kollajen ve transtiretinin proteolitik parçalanmasından kaynaklanır. Tümör büyümesinde anjiogenezin kritik rolünden dolayı, anti-anjiogenez tedavisi üzerine yoğunlaşılmıştır. Gerçekten, anti -VEGF antikor, değişik kanser tiplerinin tedavi inde kullarulmaktadır.