Alkolün Etkileri

Etanol, kısmen duygu durumunu değiştirebilme özelliği nedeniyle kullanılmaktadır. Ancak etanol ölçülü bir şekilde kullanıldığında sosyal olarak kabul edilebilir ve zedeleyici özelliği olmayan bir içecektir. Alkol aşırı miktarlarda kullanımı belirgin fiziksel ve psikolojik bozukluklara neden olabilir. Amacımız doğrudan alkolün suistimali ile ilişkili lezyonlan tanımlamaktır. Kokain ve eroin bağımlılığına daha çok önem verilmesine karşın, alkolün suistimali daha yaygın tehlike oluşturmakta ve çok daha fazla yaşamı tehdit etmektedir. Batı toplumundaki yetişkinlerin %50'si alkol içer ve yaklaşık olarak %5- 10 kadan kronik alkoliktir. Amerika Birleşik Devletlerin'de 10 milyondan fazla kronik alkolik olduğu ve alkol tüketiminin yıllık olarak 100 binden fazla ölümden sorumlu olduğu sanılmaktadır. Bu ölümlerin yaklaşık olarak %50 kadarı sarhoş sürücülerden, alkolle ilişkili insan ölümleri ve intihar girişimlerinin neden olduğu kazalardan ve yaklaşık olarak %25 kadan da karaciğer sirozundan kaynaklanmaktadır.

Etanol alındıktan sonra herhangi bir değişiklikçiğe uğramadan mide ve ince bağırsaktan emilmektedir. Emildikten sonra kandaki oranı ile doğru orantılı olarak bütün vücut sıvılarına ve dokularına dağılmaktadır. Etanolün %lO'undan azı değişmeden idrar, ter ve solunum havası ile atılır. Dışarı verilen havadaki etanol miktan ile kan düzeyleri orantılıdır ve kanun uygulayıcılan tarafından kullanılan solunum testinin temelini oluşturur. Etanolün kanda 80 mgldL konsantrasyonu çoğu yerde kanunen sarhoş sürücüyü tanımlayan bir orandır. Bir birey bu alkol konsantrasyonuna yaklaşık olarak 8 şişe bira (her şişede fr 16 gm alkol), 12 ons (360 ml; 1 ons=30 ml) şarap (her şişede 9-18 gm alkol) ya da 6 ons (180 ml) viski (her ons için yaklaşık olarak 11 gm alkol) tüketmekle ulaşabilir. Uyuklama 200 mg ldL, uyuşukluk (stupor) 3 mg/dL ve olası solunum durmasıyla koma daha yükse konsantrasyonlarda gözükür. Metabolizmanın hızı kan alkol düzeyini etkiler. Kronik alkolik hastalar 700 mg/d: kadar yüksek konsantrasyondan tolere edebilir. Bu tolerans, karaciğerdeki sitokrom P-450 enzimlerinin 5-1 kat indirgemesiyle hızlandırılmış etanol metabolizması şeklinde kısmen açıklanabilir (aşağıda tartışılacak).

Kandaki alkolün çoğu karaciğerdeki alkol dehidrojenaz, sitokrom P-450 izoenzim ve katamazdan oluşan üç enzim sistemi tarafından asetaldehide dönüştürülür (Şekil 8-9). Substrat olarak hidrojen peroksiti kullanan talaz enzim aktivitesi karaciğerdeki etanolün %5'inde daha fazlasını metobolize etmediği için küçük bir önem; vardır. Bu üç enzim aracılığıyla alkolün metabolizmasından sağlanan asetaldehit asetaldehitde hidrogenaz ilk daha sonra mitokondriyal solunum zincirinde kullanılacak olan asetata dönüştürülür. Alkol metabolizması karışan ana enzim sistemi hepatositlerin siıozolünd. yerleşmiş olan alkol dehidrogenazdır. Yüksek kan alk düzeylerinde metabolizmaya mikrozomal etanol oksitleyen sistem katılır. Bu sistem özellikle düz ER'de lokalize CYP2El izoformu olan sitokrom P-450 enzimlerini içermektedir.

Alkolle P-450 enzimlerinin indüksiyon aynı enzim sistemiyle metobolize edilen ilaçlar' (asetaminofen, kokain) anestezikler, karsinojenler ve endüstriyel solventler gibi bileşiklere alkoliklerin artmış duyarlı-lığını açıklar. Ancak şunu da akılda tutmakta yarar vardır. Alkol kanda yüksek konsantrasyonlarda bulunduğunda diğer CYP2El substratlarıyla yandır ve diğilaçların katabolizmasını geciktirerek ilaçların etkilerin arttırabilirler. Etanolün metabolizmasından kaynaklan birkaç toksik etki vardır. Bunlardan yalnızca en önemli olanlar söz edeceğiz:

• Alkol dehidrojenaz ile alkolün oksidasyon u nikotinamid adenin dinükleotidde (NAD+) bir azalmaya NADH (NAD+'nin indirgenmiş formu) de artışa neden olur. NAD+ karaciğerdeki yağ asitlerinin oksıdasyonu için gereklidir. Eksikliği alkoliklerde karaciğerde yağın birikiminin ana nedenidir. NAD+ ay zamanda laktatın pirüvata dönüşümü için de gereklidir ve alkoliklerde NADHI NAD+ oranındaki artı laktik asidin birikmesinden kaynaklanan metabo' asidoz neden olur.

• Asetaldehid pek çok toksik etkiye sahip ve alkolün bazı akut etkilerininin sorumlusu olabilir. Alkol metabolizmasının etkinliği toplumlar arasında asetaldehid dehidrojenaz izoenzimindin bileşimine ve encin aktivitesini azaltan mutasyonlara bağlı olarak değir kenlik gösterir. Asyalı bireylerin yaklaşık olarak %SO'sinde asetaldehid dehidrogenaz aktivitesinde eksiklik vardır. Bu bireyler alkol alımından sonraki zarra, taşikardi ve hiperventilasyon yaşarlar.

• Karaciğerde CYP2El tarafından alkolün metabolizması reaktif oksijen ürünlerini ortaya çıkarır ve hücre membranıarının lipid peroksidasyonuna neden olurlar. Yine de alkol aracılıklı hücresel bir zedelenmeyi gösteren tam bir mekanizma henüz daha tanımlanmamıştır.

• Alkol intestinal floradaki gram-negatif bakterilerin bir ürünü olan endotoksin (lipopolisakkarit) sakınımına neden olabilir. Endotoksin dolaşan makrofajlardan ve karaciğerdeki Kupffer hücrelerinden hücre zedelenmesine neden olan tümör nekrozis faktör (TNF) ve diğer sitokinlerin sakınımını uyarır. Alkolün zararlı etkileri akut etkileri ve kronik alkolizmin sonuçları şeklinde sınıflandırılabilir. Akut alkolizm etkilerini temelolarak merkezi sinir sistemi (MSS) üzerinde gösterir. Ancak, sürekli alkol tüketiminin olmadığı durumlarda geri dönüşlü olan hepatit ve gastrik değişikliklere neden olabilir.

Hatta ölçülü alkol alımı ile hepatositlerin sitoplâzmasında çok sayıda yağ damlacıkları birikir (yağlı değişiklik yâda hepatit steatoz). Gastrik değişiklikler akut gastrit ve ülserasyondur. Alkol, MSS'de ilk olarak serebral kortikal aktiviteyi ayarlayan subkortikal yapıları (muhtemelen yüksek beyin sapı retiküler formasyonu) etkileyen bir depresandır. Sonuç olarak, sitimulasyon, bozulmuş kortikal motor ve entelektüel davranış vardır. Giderek artan yüksek kan düzeylerinde kortikal nöronlar ve daha sonra da solunumu düzenleyen alanları da içeren aşağı medüller merkezler baskılanır. Solunum durması izleyebilir.

Kronik alkolizm primer olarak karaciğer ve midedeki morfolojik değişikliklerden sorumludur: Ancak, bu tür morfolojik değişiklikler hemen bütün organ ve dokularda görülebilir. Kronik alkolikler temelolarak karaciğer, gastrointestinal sistem (GİS), MSS ve pankreasın zedelenmesiyle ilişkili olarak kısalmış yaşam süresi ve ciddi morbiditeden sıkıntı çekmektedir.

• Karaciğer kronik zedelenmenin ana etki alanıdır. Kronik alkolizm, yukarıda söz edilmiş olan yağlı değişikliğe ek olarak Bölüm 16'da tanımlanacağı gibi alkolik hepatit ve siroza da neden olur. Siroz, portal hipertansiyon ve artmış hepatosellüler karsinoma riski ile ilişkilidir. • Kronik alkolizm GİS' de gastrit, gastrik ülser ve özofagiyal varislerden (sirozla ilişkili ve fatal seyreden) kaynaklanan yoğun kanamalara neden olabilir.

• Tiamin eksikliği kronik alkolik hastalarda yaygındır. Tiamin eksikliğinden kaynaklanan temel lezyonlar periferal nöropatiler ve Wernicke-Korsakoff sendromudur.Serebral atrofi, serebellar dejenerasyon ve optik nöropati de görülebilir.

• Alkolün kardiyovasküler sistem üzenne çeşıtli etkileri vardır. Myokardiyal zedelenme tartışılacak olan dilate konjestif kardiyomiyopatiye (alkolik kardiyomiyopatiye) neden olabilir. Alkolün ölçülü miktarları (günlük bir içki) yüksek dansiteli lipoproteinin (HDL) serum düzeylerini arttırdığı, plaselet kümelenmesini baskıladığı vb lecek korner kalp hastalığına karşı koruduğu bildirilmektedir. Ancak, alkolün yoğun tüketimi eşlik eden karaciğer zedelenmesiyle HDL‘ nin azalmasına ve dolayısıyla da koroner kalp hastalığı olasılığının yükselmesine neden olur. Kronik alkolizm, hipertansiyon sıklığında artış ile de ilişkilidir.

• Aşırı alkol alımı akut ve kronik pankreatit riskini arttıru.

• Gebelikte-resmi olarak günlük bir içecek kadar azetanol kullanımı jezc! alkol sendromuna neden olabilir. Bu sendrom, yeni doğanda mikrosefalı, gelişme geriliği ve yüz anorma1liklerinden; daha yaşlı çocuklarda ise mental fonksiyonlarda azalmadan oluşur. Fetal alkol sendromuna neden olabilecek alkol tüketiminin miktarım belirlemek zordur; ancak, özellikle gebeliğin ilk dönemi sırasında alkolün tüketimi zararlıdır.

• Kronik alkol tüketimi oral kavite, özofagus, karaciğer ve meme (olasılıkla kadınlarda) kanser riskinde artış ile ilişkilidir. Karsinojenik etki mekanizması belirsizdir.

• Etanol temel enerji (atıl kalori) kaynağıdır. Kronik alkolizm kötü beslenme ve vitamin eksikliklerine (özellikle B vitamini) neden olur