Akut Myelojenik Lösemi

Akut myelojenik lösemi (AML) primer olarak erişkinlerin hastalığıdır. Ortalama görülme yaşı SO'dir. Aşağıda bahsedildiği gibi, son derece heterojen bir hastalıktır. Klinik belirtiler ve bulgular ALL ile benzerlikler gösterir ve genellikle lösemik blastlann normal kemik iliği elemanlannın yerini alması ile ilişkilidir. Halsizlik, solgunluk, anormal kanama ve infeksiyonlar, yeni tanısı konmuş hastalarda sık görülen semptomlardır. Semptomlar tipik olarak birkaç hafta öncesine dayanmaktadır. Splenomegali ve lenfadenopati genellikle ALL'deki kadar belirgin değildir. Nadiren, AML bir doku kitlesi (granulositik sarkom adı verilir) olarak prezante olabilir. İdeal olarak, AML'nin tanısı ve sınıflaması, morfolojik, histokimyasal, immunfenotipik ve karyotipik incelemelere dayalıdır. Bu testlerden karyotipleme prognoz konusunda en yararlı bilgileri verenidir

Patofizyoloji

Çoğu AML'de transkripsiyon faktörlerinde edinsel mutasyonlar vardır. Bunlar, normal Myeloid diferansiasyonu inhibe ederek gelişimin erken bir evresindeki hücrelerin birikimine yol açarlar. Bunlardan, akur promyelositik lösemide görülen t(1S;17) translokasyonu özellikle büyük önem taşımaktadır. Bu translokasyon, 17. kromozamdaki retinoik asit reseptör a (RARA) geni ile ıs. kromozamdaki PML geninin birleşmesinden kaynaklanır. Ortaya çıkan gen ya da genler anormal PMLIRARA füzyon proteinleri üretirler. Bu proteinlemormal RARA reseptörlerinin fonksiyonlarını inhibe ederek myeloid diferansiasyonu promyelositik aşamada durdurur. Bir A vitamini analoğu olan retinoik asitin farmakolojik dozları (Bölüm 8) bu diferansiasyon engelini kaldırır ve neoplastik promyelositlerin diferansiasyon aşamalannı tamamlayarak nötrofile diferansiye olmalannı ve ölmelerini sağlar. Ortalama nötrofil ömrü 6 saat olduğundan, tümör hücreleri hızla yok edilmiş olurlar. Hastaların büyük bir kısmında bu şekilde remisyon sağlanır. Etki oldukça spesifiktir. RARA translokasyonu olmayan AML'ler retinoik asite cevap vermezler. Eğer hastalar sadece retinoik asit ile tedavi edilirlerse nüks görülür. Bunun nedeni, promyelositlerin kaynağı olan neoplastik öncül hücrenin retinoik asitin diferansiasyon öncesi etkilerine dirençli olmasıdır. Bu tedavi, tümör spesifik moleküler anomaliye yönelik etkin tedavinin güzel bir örneğidir.

Transjenik ya da gen knock-in farelerde yapılan çalışmalar, AML'deki mutasyona uğramış transkripsiyon faktörlerinin tek başlana hastalığa yol açmaya yeterli olmadığını göstermiştir. Matürasyona etkisi olmayan, fakat hücre proliferasyonu ve hayatta kalımı arttıran bir grup gende tamamlayıcı mutasyonlar tanımlanmıştır. Bunların bir örneği; FLT3'te (tirizin kiniz aktivitesi taşıyan bir yüzey reseptörü) görülen fonksiyon kazanım (gabin of function) mutasyonlarıdır. Bu mutasyonlar, akut promyelositik löseminin de dâhil olduğu bir grup AML alt tipinde görülürler.

Morfoloji

Tanım olarak, AML'de myeloid blastlar ya da promyelositler kemik iliği hücrelerinin %20'sinden fazlasını oluştururlar. Myeloblastlar (granülosit öncülleri) ince nükleer kromatine; üç ila beş adet nükleole ve sitoplazmada ince azurofilik granüllere sahiptirler. Myeloblastlarda ya da daha diferansiye hücrelerde belirgin olarak kırmızı boyanan çomak şeklinde yapılar (Auer cisimcikleri) görülebilir. Bunlar özellikle akut promyelositik löseminin progranülositlerinde belirgindir (Şekil 12-25). Auer cisimcikleri sadece neoplastik myeloblastlarda bulunduklarından tanıda yararlı bir ipucu verirler. AML'nin diğer alttiplerinde mono blastlar, eritroblastlar ya da megakaryoblastlar baskındır.

Sınıflama

AML'ler genetik açıdan çeşitlilik gösterirler ve dijeransiasyonun baskın olduğu hücre serisi ve hücrelerin matürasyonu açısından farklı tipleri vardır. Son iki özellik, hala yaygın olarak kullanılan Fransız-Amerikan-İngiliz (French-American-British (FAB» sınıflamasına temel oluşturmuştur. Ancak, tecrübeler FAB sınıflamasının prognostik değerinin sınırlı olduğunu göstermiştir. Bunun yanında, bazı tekrarlayan kromozom anomalilerinin, ilaca maruz kalma durumunun ve myelodisplastik sendrom hikayesinin prognozu tahmin etmede yararı vardır. Sonuç olarak, bu değişkenlerin de dikkate alındığı yeni bir DSÖ sınıflaması teklif edilmiştir. DSÖ sınıflamasında, güçlü prognostik faktörlere sahip olmayan tümörler için FAB kategorileri kullanılmıştır.

Histokimya

Granulositik diferansiasyonu olan vakalar, tipik olarak myeloperoksidaz enzimi içerirler. Bu enzimin varlığı, hücreler peroksidaz substratı ile inkübe edilerek saptanır. Auer cisimcikleri yoğun olarak peroksidaz pozitiftir. Seyrek olduklarında, bu özellikleri sayesinde saptanmaları daha kolay olur. Monositik diferansiasyon ise, lizozomal nonspesifık ester azlara yönelik boyama yöntemleri ile gösterilebilir.

İmmunfenotip

AML'de immünolojik belirleyicilerin ekspresyonu oldukça heterojendir. Çoğunda CD13, CDI4, CD1S, CD64 ya da DC117 (CKIT) gibi myeloid antijenlerin bir kombinasyonu görülür. CD33, pluripotent kök hücrelerde ekspres e edilir, fakat myeloid öncül hücrelerde mevcuttur. Bu belirleyiciler AML'nin ALL'den ayrımında ve primitif AML'leri (örn, MO alttipi) saptamada yararlıdırlar. Ek olarak, Trombosit antijenleri ile reaksiyona giren monoklonal antikorlar M7 alttipi olan akut megakaryositik lösemi tanısında yarar sağlarlar.

Prognoz

AML oldukça ağır bir hastalıktır. "Düşük risk" işareti olan karyotipik değişiklikler (t [8;21] inv[16]) içeren tümörlerde uzun dönem hastalıksız yaşam olasılığı %10dir. Ancak, tüm tipler ele alındığında, konvansiyonel kemoterapi ile bu olasılık sadece %IS-30'dur. Allojenik kemik iliği transplantasyonu gibi daha agresif yaklaşımlar ile tedavi edilen AML'li hastaların sayısı her geçen gün artmaktadır.